【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于超分子化学及生物医药领域，尤其是涉及一种水溶性五联苯芳烃衍生物的应用。
技术介绍
1、肝素是当今世界上使用最广泛的抗凝药物，它是一种天然存在的多糖，属于糖胺聚糖家族。由于其结构的异质性，肝素的生物活性和生理作用是广泛且不可预测的。过量的肝素可以与其他血浆蛋白结合，副作用包括以骨质疏松症，肝素诱导的血小板减少症的形式对骨代谢产生不利影响，以及需要持续监测的不可预测的抗凝治疗。鱼精蛋白是食品药品监督管理局批准的唯一的肝素临床中和剂。它具有高密度的负电荷，通过静电作用与肝素形成复合物。但由于在体内非特异性相互作用，鱼精蛋白具有一定的副作用，包括过敏反应，全身性高血压等。亟需开发新型肝素中和剂来解决此难题。例如小分子、蛋白类、阳离子聚合物、纳米粒类的肝素中和剂已经被合成和评价，它们通过强的静电相互作用与肝素络合或者以多价的方式结合肝素，提高中和效率。然而，上述方案仍存在一些弊端限制了其进一步应用，如较低的选择性、高成本以及毒性都是不得不考虑的问题。
2、使用纳米尺寸的合成大环化合物有望解决上述难题，将肝素药物分子包裹进入大环化合物的空腔，通过竞争络合使肝素分子进入大环化合物的空腔。利用该策略，杯芳烃已成功应用于过量肝素的中和，但杯芳烃由于空腔尺寸较小，往往只能识别肝素分子的重复单元，所以往往需要较高的剂量，导致较高的成本以及毒性的增大。因此，亟需开发新型大环化合物用于多种类型肝素药物分子的中和。
技术实现思路
1、基于现有技术中杯芳烃由于空腔尺寸较小，往往要较高的
2、本专利技术提供了一种水溶性五联苯芳烃衍生物的应用，水溶性五联苯芳烃衍生物阿为联苯芳烃大环化合物，其中五联苯芳烃作为大环骨架具有纳米级的空腔结构且易于后修饰，可通过超分子作用高效识别多类肝素药物分子达到中和的目的；
3、在所述水溶性五联苯芳烃衍生物修饰柔性侧链可以延长空腔深度，扩大疏水相互作用的区域面积增强络合能力；在所述水溶性五联苯芳烃衍生物末端引入阳离子结构单元则可以提高化合物的水溶性和生物相容性，增添对阴离子客体静电作用位点。
4、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
5、本专利技术首先提供一种水溶性五联苯芳烃衍生物，其结构式如下面的式i所示：
6、
7、其中，
8、式i。
9、本专利技术提供的式i所示的水溶性五联苯芳烃衍生物，也称之为2,2”,4,4”-五联苯[3]芳烃季铵盐。
10、在本专利技术的一个实施方式中，还提供所述水溶性五联苯芳烃衍生物药学上可接受的盐，药学上可接受的盐包括铵盐、钠盐或钾盐，优选的为钠盐。
11、在本专利技术的一个实施方式中，所述水溶性五联苯芳烃衍生物的良性溶剂为水、缓冲溶液、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物。
12、本专利技术还进一步提供所述水溶性五联苯芳烃衍生物在制备中和肝素或逆转肝素的产品中的应用。
13、本专利技术还进一步提供所述水溶性五联苯芳烃衍生物药学上可接受的盐在制备中和肝素或逆转肝素的产品中的应用。
14、本专利技术提供了水溶性五联苯芳烃衍生物在中和肝素方面的应用，实验结果显示水溶性五联苯芳烃衍生物通过超分子作用识别肝素药物分子，可以降低昆明小鼠尾出血模型的出血量，缩短出血时间。与此同时，水溶性五联苯芳烃衍生物在体内体外都具有较好的生物相容性，较低的起效剂量以及良好的选择性。
15、在本专利技术的一个实施方式中，在所述水溶性五联苯芳烃衍生物上修饰柔性侧链用以延长空腔深度，扩大疏水相互作用的区域面积增强络合能力。
16、在本专利技术的一个实施方式中，在所述水溶性五联苯芳烃衍生物末端引入阳离子结构单元，用以提高化合物的水溶性和生物相容性，增添对阴离子客体静电作用位点。
17、在本专利技术的一个实施方式中，所述肝素选自普通肝素、依诺肝素、达肝素、那曲肝素、亭扎肝素、阿地肝素、贝米肝素、舍托肝素、帕肝素、瑞肝素或磺达肝癸钠中的一种。
18、优选地，在本专利技术的一个实施方式中，所述肝素选自普通肝素。
19、在本专利技术的一个实施方式中，水溶性五联苯芳烃衍生物在制备用以降低过量肝素引起的出血或过量肝素副作用的药物中的应用。
20、在本专利技术的一个实施方式中，所述水溶性五联苯芳烃衍生物或水溶性联苯芳烃衍生物药学上可接受的盐溶解在良性溶剂中作为液体注射剂。
21、在本专利技术的一个实施方式中，所述水溶性五联苯芳烃衍生物在制备中和肝素或逆转肝素的产品中的应用，其验证方法包括如下步骤：
22、将一定摩尔比例的肝素药物分子和2,2”,4,4”-五联苯[3]芳烃季铵盐的混合物直接溶于良性溶剂中，超声震荡，一段时间至肝素药物分子完全溶解，然后将混合物溶液经孔径0.45μm的滤膜过滤，冷冻干燥或减压真空干燥得到固体粉末；其中肝素药物分子与2,2”,4,4”-五联苯[3]芳烃季铵盐的摩尔比例为0.1～10。优选肝素药物分子与2,2”,4,4”-五联苯[3]芳烃季铵盐的摩尔比例0.5～2，最优的为1。其中良性溶剂为水、磷酸缓冲液、碳酸缓冲液、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合液。
23、本专利技术涉及的化合物通过超分子作用络合普通肝素以降低过量肝素引起的出血及其他的副作用，具有较大空腔的五联苯芳烃能够对肝素大分子实现整体络合，并且较高的分子量可以实现较低的起效剂量。
24、与现有技术相比，本专利技术提供的水溶性五联苯芳烃衍生物具有良好的水溶性、生物相容性以及低毒性，适用于生物医药。与肝素药物分子形成复合物简单易行，可用于过量肝素药物的中和，减少出血量，缩短出血时间，降低出血风险以及肝素诱导的其他副作用。对中和过量肝素及降低肝素诱导的副作用具有非常重要的意义。
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1.一种水溶性五联苯芳烃衍生物在制备中和肝素或逆转肝素的产品中的应用，其特征在于，水溶性五联苯芳烃衍生物的结构式如式I所示：
2.一种水溶性五联苯芳烃衍生物药学上可接受的盐在制备中和肝素或逆转肝素的产品中的应用，其特征在于，水溶性五联苯芳烃衍生物的结构式如式I所示：
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，药学上可接受的盐包括铵盐、钠盐或钾盐。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，在所述水溶性五联苯芳烃衍生物上修饰柔性侧链，用以延长空腔深度，扩大疏水相互作用的区域面积增强络合能力。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，在所述水溶性五联苯芳烃衍生物末端引入阳离子结构单元，用以提高化合物的水溶性和生物相容性，增添对阴离子客体静电作用位点。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述肝素选自普通肝素、依诺肝素、达肝素、那曲肝素、亭扎肝素、阿地肝素、贝米肝素、舍托肝素、帕肝素、瑞肝素或磺达肝癸钠中的一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肝素选自普通肝素。
8.
9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述水溶性五联苯芳烃衍生物或水溶性五联苯芳烃衍生物药学上可接受的盐溶解在良性溶剂中作为液体注射剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，述水溶性五联苯芳烃衍生物的良性溶剂为水、缓冲溶液、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物。
...【技术特征摘要】
1.一种水溶性五联苯芳烃衍生物在制备中和肝素或逆转肝素的产品中的应用，其特征在于，水溶性五联苯芳烃衍生物的结构式如式i所示：
2.一种水溶性五联苯芳烃衍生物药学上可接受的盐在制备中和肝素或逆转肝素的产品中的应用，其特征在于，水溶性五联苯芳烃衍生物的结构式如式i所示：
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，药学上可接受的盐包括铵盐、钠盐或钾盐。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，在所述水溶性五联苯芳烃衍生物上修饰柔性侧链，用以延长空腔深度，扩大疏水相互作用的区域面积增强络合能力。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，在所述水溶性五联苯芳烃衍生物末端引入阳离子结构单元，用以提高化合物的水溶性和生物相容性，增添对阴离子客体静电作用位点。
6.根...
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