【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药用化合物领域，具体涉及一种胺基甲酸类化合物，及其作为sigma2和5ht2a 双靶标抑制剂的用途。
技术介绍
1、精神分裂症是一种慢性、致残性疾病，有阳性和阴性症状群。阳性和阴性症状起源于神经科学领域，后来被精神病学采用，在精神分裂症中用症状群来描述。阳性症状反映的是正常功能的过度或扭曲(如妄想、幻觉、紊乱行为)，而阴性症状是指与动机和兴趣相关的正常行为的减少或缺失(例如，意志减退、快感缺乏、社交退缩)或表情的减少或缺失(例如，情感迟钝、言语贫乏)。阴性症状是精神分裂症的核心症状，在精神分裂症患者的发生率和不良功能预后中占很大比例。与阳性症状相比，阴性症状的疾病负担更重。这种明显的疾病负担可归因于有效治疗选择的有限性，因为它们通常对当前可用的抗精神病药物如多巴胺d2 受体拮抗剂或部分d2受体激动剂治疗反应不佳(normanrmg,et al.(2015)schizophrres.169:412-417.)。
2、阴性症状是常见的，在疾病任何阶段都可能出现，例如，在90％首次精神病发作的患者中，至少有1个阴性症状，而35-70％的患者在治疗后仍有临床意义的阴性症状。在临床接受常规抗精神病药物治疗的门诊稳定精神分裂症患者中，61％的患者至少有1个中度或更严重的症状。被纳入评估的5个panss阴性症状量表条目中(情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、社交退缩、交谈缺乏自发性和流畅性)，社交退缩(48％)，情绪退缩(42％)和情感交流障碍(39％)是最常见的症状，19％的患者有全部5个阴性症状。研究表明，阴性症状会随
3、到目前为止，fda还没有批准任何药物用于治疗阴性症状 (https://www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/constructs/positive-valence-systems.shtml.acc essed march 28,2019.)。矛盾的是，抗精神病药物既能改善也能恶化阴性症状。一方面，通过改善幻觉、妄想和激越，抗精神病药物促进了社交互动。另一方面，通过干扰da神经传递和大脑奖赏回路动力不足，阴性症状的核心成分被加重并诱发锥体外系不良反应，这些不良反应通常与原发性阴性症状无法区分。
4、很少有前瞻性的研究旨在评估治疗对持续性阴性症状的改善，大多数关于阴性症状改善的报告都是基于对急性精神病患者和并发阴性症状患者的短期研究。因此，在大多数报道的研究中，很难确定阴性症状的改善是治疗的真正效果还是其他症状维度改善(例如阳性，抑郁，锥体外系)的继发效果，并且缺乏长期证据(helfer b,t al.(2016)am jpsychiatry. 2016；173:876-886.)。
5、考虑到与阴性症状相关的大量未满足的医学需求，在该治疗领域中活跃着对不同受体上具有活性的药物研究，包括nmda受体，α7烟碱样受体，5-ht2a受体和sigma2受体。其中，没有直接多巴胺亲和力的sigma2受体及5-ht2a受体拮抗剂最受关注(remington g,etal. (2016)curr treat optionspsychiatry.3:133-150.)。
6、sigma受体，包括sigma1和sigma2受体，均受小分子调节，主要存在于内质网膜相关位点，是在中枢神经系统和外周组织中广泛表达的完整膜蛋白(hellewell,s.b.et al.(1994)eur.j. pharmacol.268,9-18)。许多药物与sigma受体结合，包括抗精神病药物氟哌啶醇和阿片类镇痛药喷他佐辛。sigma受体与多种中枢神经系统疾病相关，尤其是阿尔兹海默症(ad)、精神分裂症以及与运动控制相关的疾病如肌萎缩侧索硬化症(als)等。对sigma2受体的拮抗作用也可能调节谷氨酸能通路并影响钙神经元调节(vilner bj,bowen wd.(2020)j pharmacolexpther.292:900–911)。sigma2受体参与抵消关键da和谷氨酸神经递质途径的失调。
7、血清素或5-羟色胺(5-ht)在人体生理功能中发挥着极为重要的作用。在中枢神经系统中，5-ht是一种重要的神经递质和神经调节剂，它在调控多种行为如睡眠、饮食、活动、学习和记忆、机体体温、血压以及病理状态(如焦虑、躁狂、精神分裂、肥胖、药物成瘾、偏头痛和高血压)方面发挥着极为重要的作用(alenina n,et al.,(2009)procnatl acad sciusa, 106,10332-10337；filip m,et al.,(2005)pharmacol rep,57,685-700；greek ar,(2006)br j pharmacol,147,suppl 1:s145-s152)。5-ht通过其受体发挥作用，根据结构(氨基酸序列)、生化(信号转导的后受体机制)和药理学差异将5-ht受体分为7个家族(5-ht1～5-ht7)以及至少15个不同亚型(barnes nm,et al.,(1999)neuropharmacology,38,1083-1152；hannon j,et al.,(2008)behav brain res,195,198-213；hoyer d,et al.,(2002)pharmacol biochem behav,71, 533-554；pauwels pj.(2003)tocris reviews,no.25)。不同亚型受体的分布、配体偏好以及相关功能各不相同。
8、5-ht2a亚型受体在中枢神经系统呈现广泛而离散的表达，在参与调节高级认知和情感功能的大脑皮质、边缘、海马、下丘脑和基底神经节中表达最高。5-ht2a受体在多巴胺、gaba、谷氨酸和ach神经元上表达并起着树突状异质受体的作用(buhot mc,(1997)curropin neurobiol,7,243-254；leysen je,(2004)curr drug targets cns neuro disord,3,11-26)。和大多数5-ht受体一样，5-ht2a受体为g-蛋白偶联受体，它通过激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(g 蛋白)完成信号转导，导致第二信使分子如环腺苷酸(camp)、肌醇磷酸酯(inositol phosphates) 以及二酰甘油(diacylglycerol)水平升高或降低。这些第二信使分子调节多种胞内酶的功能 (如激酶和离子通道)，最终影响细胞兴奋性和细胞功能。
9、5-ht传递异常与多种精神疾病的发病机制相关，如精神疾病(抑郁、惊恐发作、精神分裂症等)以及神经系统退行性疾病(阿尔兹海默症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病等)(fioravanti et al.,(1992)brain cogn.18,116-124；sinopoli vm,et al.,(2017)neurosci biobehav rev,80:372-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I结构的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其具有式IA结构，
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其具有式IB结构，
4.如权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其中，
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，选自以下化合物：
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体的方法，该方法包括：
7.一种药物组合物，其含有权利要求1-5任一项所述化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；
8.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体在制备治疗Sigma2受体活性介导的相关疾病、5HT2A受体活性介导的相关疾病、或由Sigma2受体活性和5HT2A受体活性共同介导的相关疾病的药物中的用途；
【技术特征摘要】
1.一种如式i结构的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其具有式ia结构，
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其具有式ib结构，
4.如权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其中，
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，选自以下化合物：
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