【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种tlr9激动剂，和用于治疗癌症患者的检查点调节剂试剂。本申请要求于2021年6月16日提交的欧洲专利申请第21179848.3号的优先权的权益，其通过引用全部并入本文。
技术介绍
1、toll样受体(tlr)属于模式识别受体组，其识别病原体相关分子模式(pamp)如脂多糖，或病原体衍生的核酸，携带不同的表观遗传修饰或相对于宿主的细胞区室被错误定向。tlr识别的模式家族是损伤相关分子模式(damp)。damp来源于宿主细胞，死于病理过程如炎症或癌症。tlr通过使免疫细胞能够经由先天免疫系统对抗病原体或病理细胞而在即时免疫应答中起关键作用。适应性免疫依次活化抗原特异性效应t细胞和适应性免疫臂的记忆t细胞。与检查点抑制剂一样，tlr激动剂因此是用于开发治疗癌症的治疗性免疫调节剂的有吸引力的候选物。
2、tlr9主要由浆细胞样树突状细胞(pdc)和b细胞表达。它识别人/脊椎动物核dna中不存在的非甲基化cg-基序，并且广泛活化先天性和适应性免疫。合成的dna分子正用于免疫治疗方式，其含有非甲基化的cg-基序，该cg-基序通过模拟病原体的dna发挥tlr9激动剂的作用以触发广泛的免疫活性。
3、家族(dslim：双茎环免疫调节剂)(tlr9激动剂家族)的成员由哑铃形、共价闭合的dna分子组成，该dna分子缺乏dna的任何化学或其他人工修饰(kapp k.等人2019《肿瘤免疫学(oncoimmunology)》doi：10.1080/2162402x.2019.1659096，schmidt m.
4、基于上述现有技术，本专利技术的目的是提供包括tlr9激动剂和检查点调节化合物的给药计划和组合，特别是在能够调节先天性或适应性免疫应答的序贯施用中，以治疗癌症患者。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题，以及在本说明书的从属权利要求、实施例、附图和一般描述中描述的另外的有利实施方式来实现。
技术实现思路
1、本专利技术提供了用于癌症患者亚组的tlr9激动剂或检查点调节剂(cpm)药物。本文的实验研究证明了血液样品中免疫相关物的存在，指示患者在第一次诱导化疗治疗后是否对先天性或适应性免疫刺激作出应答。另外，本专利技术提供了施用所述制剂的特定时间和治疗条件，专利技术人发现其与改善的临床结果相关联。
2、本专利技术的一个方面提供了用于患者的tlr9激动剂，该患者已经首先接受了癌症的诱导化疗治疗，并且已经发现在第一次预测性生物标志物测试中显示低于指示免疫非应答性肿瘤或肿瘤微环境的阈值中值的免疫细胞亚群活化的标志物。随后，tlr9激动剂首先以tlr9激动剂诱导免疫调节周期的1个周期或2个或3个重复的形式施用(其中化疗剂在第一周施用，并且tlr9激动剂在第二和第三周施用)。然后作为tlr9激动剂维持免疫调节疗程的一部分施用(其中所述tlr9激动剂维持免疫调节疗程的tlr9激动剂每周两次、每周一次，或每两周一次施用，持续n周，其中n是从5至35周，特别地n是从9至18周，更特别地其中n是12周的整数)。
3、在目前的免疫-肿瘤治疗方案中，相应的免疫治疗药品与化疗或靶向疗法″组合″，即一起应用或在同一天应用。例如，在本研究分析的试验中的essclc的一线疗法中，pe化疗与pd-l1抑制性抗体阿特珠单抗(atezolizumab)(罗氏公司(roche))或德瓦鲁单抗(durvalumab)(阿斯利康公司(astrazeneca))一起给予。组合疗法的结果迄今为止是适度的，局限于患者的亚群，并且不能递送持久的应答。相反，本专利技术提供了检查点调节剂的给药疗程，其在通过特异性生物标志物鉴定的靶标群体以及与组合方式相比治疗的分叉两步序贯性质方面不同于先前的研究。
4、本专利技术的另一方面提供了cpm药物，其用于已经接受癌症的诱导化疗治疗的患者，并且显示高于阈值中值的免疫细胞亚群活化的标志物，指示在第一次预测性生物标志物测试中的免疫衰竭。这些患者显示出免疫″热″但已衰竭的肿瘤微环境，其在事后推理分析中与来自上述tlr9激动剂的实质性益处无关，而cpm药物产生显著的临床优势。此后，首先以1至5组cpm试剂诱导免疫调节周期的形式施用cpm试剂(其中化疗剂和cpm药物每三周一起施用一次)。其随后作为cpm试剂维持免疫调节疗程的一部分施用(其中所述cpm维持免疫调节疗程的cpm试剂每周两次、每周一次，或每两周一次施用，持续n周，其中n是从6至36周，特别地n是从9至18周，更特别地n是12周的整数)。
5、本专利技术的一个方面涉及癌症患者在用tlr9激动剂或cpm药物诱导化疗后进行免疫调节治疗的交替的分配。所述交替治疗的时间由测量免疫衰竭指标的第一次和第二次预测性生物标志物测试的结果引导。高于阈值的活化免疫细胞指示″热″tme，或先前″热″但现在″已衰竭″的tme；无论其衰竭状态如何，tlr9激动剂都不能进一步活化免疫应答。低于阈值的活化免疫细胞指示″冷″tme，(其先前可能是″热″但现在″已衰竭″)；这里免疫应答可以在称为″免疫监视再活化″(isr)的过程中被tlr9激动剂活化或再活化。
6、在另一实施方式中，本专利技术涉及包括本专利技术化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
7、本专利技术提供了一种治疗，通过在第一轮标准化疗后靶向提供免疫生物标志物评估，用于被鉴定为免疫学上″冷″或具有″热″肿瘤微环境的患者。
8、术语和定义
9、出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且适当时，以单数使用的术语也将包括复数，并且反之亦然。在以下阐述的任何定义与通过引用并入本文的任何文献冲突的情况下，应以阐述的定义为准。
10、如本文所用，术语″包括(comprising)″、″具有″、″含有″和″包括(including)″及其其他类似形式和语法等同物旨在在含义上等同并且是开放式的，因为在这些词语中的任一个之后的一个或多个项不意指是此类一个或多个项的穷举性列表，或意指仅限于所列出的一个或多个项。例如，″包括″组分a、b和c的制品可以由组分a、b和c组成(即，仅含有)，或者可以不仅含有组分a、b和c，还含有一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症的TLR9激动剂，
2.根据权利要求1所述用于癌症治疗的TLR9激动剂，
3.一种用于治疗癌症的CPM试剂，
4.根据权利要求3所述用于使用的CPM试剂，
5.根据权利要求4所述用于使用的CPM试剂，
6.根据权利要求1或2所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求4或5所述用于治疗癌症的CPM试剂，
7.根据权利要求1至6中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂或CPM调节剂，其中所述患者未同时接受所述TLR9激动剂和所述CPM调节剂的施用，特别地在一周内，更特别地在两周内。
8.一种根据癌症患者对个性化维持癌症治疗有利地应答的可能性将患者进行分类的方法，其中所述癌症患者已经经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗；
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者从所述诱导化疗开始已经超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，所述中位无进展生存期的阈值期为约188天，
10.根据权利要求1、2、6或7中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据
11.根据权利要求1、2、6、7或10中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述未甲基化的CG二核苷酸在其5′侧上侧接N1N2并且在其3′侧上侧接N3N4，其中N1N2是AA、TT、GG、GT、AT或GA并且N3N4是CT、TT、TC、TG、CG、AT或CT。
12.根据权利要求1、2、6、7、10或11中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7、10或11中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述TLR9激动剂的二级结构表征为哑铃形。
13.根据权利要求1、2、6、7或10至12中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10至12中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述TLR9激动剂是Leftitolimod(CAS：1548439-51-5)。
14.根据权利要求1、2、6、7或10至13中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10至13中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述TLR9激动剂通过皮下注射施用：
15.根据权利要求1、2、6、7或10至14中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10至14中任一项所述的用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其中所述CPM(检查点调节剂)是对PD-1或PDL-1特异性的抗体，特别地，抗体选自阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、帕博利珠单抗，或纳武利尤单抗，更特别地，抗PD-L1抗体选自阿特珠单抗或德瓦鲁单抗。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂，或用于治疗癌症的CPM试剂，或方法，其中所述癌症是对与免疫辅助治疗组合的化疗试剂敏感的癌症，特别地癌症选自乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、转移性结直肠癌或肺癌，更特别地选自小细胞肺癌或转移性结直肠癌，还更特别地选自广泛期小细胞肺癌(SCLC)的癌症。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂，或用于治疗癌症的CPM试剂，或方法，特别地为用于治疗肺癌，更特别地为用于治疗广泛期SCLC，其中所述患者被指定为：
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂或CPM试剂或方法，其中所述诱导化疗由第一组治疗周期组成，所述第一组治疗周期包括：
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂或CPM试剂或方法，其中所述诱导化疗包括以下治疗或由以下治疗组成：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗癌症的tlr9激动剂，
2.根据权利要求1所述用于癌症治疗的tlr9激动剂，
3.一种用于治疗癌症的cpm试剂，
4.根据权利要求3所述用于使用的cpm试剂，
5.根据权利要求4所述用于使用的cpm试剂，
6.根据权利要求1或2所述用于治疗癌症的tlr9激动剂，或根据权利要求4或5所述用于治疗癌症的cpm试剂，
7.根据权利要求1至6中任一项所述用于治疗癌症的tlr9激动剂或cpm调节剂，其中所述患者未同时接受所述tlr9激动剂和所述cpm调节剂的施用，特别地在一周内，更特别地在两周内。
8.一种根据癌症患者对个性化维持癌症治疗有利地应答的可能性将患者进行分类的方法，其中所述癌症患者已经经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗；
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者从所述诱导化疗开始已经超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，所述中位无进展生存期的阈值期为约188天，
10.根据权利要求1、2、6或7中任一项所述用于治疗癌症的tlr9激动剂，或根据权利要求5至7中任一项所述用于治疗癌症的cpm试剂，或根据权利要求8或9所述的方法，其中所述tlr9激动剂是寡脱氧核苷酸，包括未甲基化的cg二核苷酸，特别地包括至少3个未甲基化的cg二核苷酸。
11.根据权利要求1、2、6、7或10中任一项所述用于治疗癌症的tlr9激动剂，或根据权利要求5至7或10中任一项所述用于治疗癌症的cpm试剂，或根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述未甲基化的cg二核苷酸在其5′侧上侧接n1n2并且在其3′侧上侧接n3n4，其中n1n2是aa、tt、gg、gt、at或ga并且n3n4是ct、tt、tc、tg、cg、at或ct。
12.根据权利要求1、2、6、7、10或11中任一项所述用于治疗癌症的tlr9激动剂，或根据权利要求5至7、10或11中任一项所述用于治疗癌症的cpm试剂，或根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述tlr9激动剂的二...
【专利技术属性】
技术研发人员：伯格哈特·维蒂希，彼得·耶尼格，简妮·洛尔，
申请(专利权)人：伯格哈特·维蒂希，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。