【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种三嗪类的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、磷酯酰肌醇3激酶(pi3k)是一类可以将肌醇(pi)3位羟基磷酸化产生肌醇-3-磷酸(pip)、肌醇-3，4-二磷酸(pip2)和肌醇-3，4，5-三磷酸(pip3)的脂质激酶。根据结构、底物、分布和功能的不同，pi3k主要分为i、ii和iii三类，其中i类又可根据其调节亚基不同，分成ia(由p110α，p110β、p110δ催化单元和p85α、p85β或p55γ调节亚基形成的二聚体组成，分为pi3kα、pi3kβ和pi3kδ三个亚型)和ib(催化亚基p110γ和调节亚基p101或p87组成的pi3kγ亚型)两个亚家族。ii类pi3k只含有一个p110样的催化域，有三种构象。iii类pi3k只含有一个vps34单元。pi3kα和pi3kβ在组织中广泛表达，pi3kδ和pi3kγ则主要在免疫细胞和造血细胞中表达。以上各种pi3k的亚型中，pi3kα能够介导egfr的信号传导，在各种癌症中发挥着尤为重要的作用；在多种癌症中都发现其发生突变或者信号放大，因此它也是研究较多、对应抑制剂较多的一个亚型。另外，pi3kδ因其在白血病和淋巴瘤中的重要生理学意义，也吸引了众多科研工作的目光，它也是第一个有批准药物的pi3k靶点。当前，pi3k抑制剂在临床上的发展主要包括联合用药和单独用药两种。
2、组蛋白去乙酰化酶(hdac)可催化乙酰化的赖氨酸脱去乙酰基，使带正电荷的赖氨酸残基与带负电荷的dna磷酸骨架紧密缠绕，因而抑制抑癌基因表达。在哺
3、由于肿瘤细胞中pi3k激活常常伴随ras-mek通路激活和pi3k下游致癌基因突变，而单一的pi3k抑制又会进一步引起肿瘤细胞多种补偿通路激活，导致pi3k抑制剂治疗效果受限，因此，联合用药是使pi3k抑制剂适用于更多肿瘤类型的有效方法。但是联合用药存在药代动力学复杂、可能发生药物相互作用、可引发更多毒副作用等缺点，而具有多靶点抑制活性的单个小分子能有效避免这些问题，研发多靶点抑制剂已成为一个常用的药物研发策略。
4、已有文献报道pi3k抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂联合使用具有协同抗肿瘤作用，并且其中cudc-101和cudc-907已经作为潜在的pi3k和hdac的双靶点药物进入临床试验，这表明了基于hdac的双靶点药物设计策略是可行的，开发更多结构新颖、活性优良的pi3k和hdac多靶点抑制剂具有巨大的潜力。
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的在于提供一种对磷酯酰肌醇3激酶和组蛋白去乙酰化酶具有较好的抑制活性三嗪类的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。
2、为实现上述目的，本专利技术提供一种三嗪类的异羟肟酸衍生物，所述衍生物的结构通式如式i所示：
3、
4、其中：
5、r1选自氢原子、卤素、-ch3、-cf3、-chf2、-ch2f中的任意一种；
6、x选自碳原子、-n-、-o-、-s-中的任意一种；
7、y选自-o-、-s-、-ch2-、-c＝o-、-ch2ch2-、-chf-、-chcl-、-chbr-、-chi-、-cf2-、-ccl2-、-cbr2-、-ci2-、-ch2cf2-、-ch2ccl2-、-ch2cbr2-、-ch2ci2-、-cf2ch2-、-ccl2ch2-、-cbr2ch2-、-ci2ch2-中的任意一种；
8、g选自直接键、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-chf-、-chcl-、-chbr-、-chi-、-cf2-、-ccl2-、-cbr2-、-ci2-、-ch2cf2-、-ch2ccl2-、-ch2cbr2-、-ch2ci2-、-cf2ch2-、-ccl2ch2-、-cbr2ch2-、-ci2ch2-、-ch＝ch-、-ch＝ch-ch＝ch-中的任意一种。
9、优选地，所述卤素选自氟、氯、溴或碘中的任意一种。
10、式i所示衍生物可以以不同的多晶型物形式存在。
11、本专利技术还提供上述式i所示衍生物的药学上可接受的盐或其互变异构体，也属于本专利技术的保护范围。
12、优选地，所述衍生物的结构式如下列任意一个编号所示：
13、
14、
15、
16、
17、优选地，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
18、所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸和磷酸；
19、所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。
20、本专利技术还提供三种式i所示衍生物的制备方法。
21、第一种制备方法包括下述步骤：
22、以式ia所示化合物与羟胺或盐酸羟胺反应获得式i所示衍生物；
23、
24、优选地，反应在缩合剂条件下或在不含缩合剂条件下进行。
25、优选地，缩合剂为苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸(hbtu)，反应在溶剂n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中、碱性(三乙胺)、室温条件下进行。
26、第二种制备方法包括下述步骤：
27、以式ia所示化合物与羟基带保护基团的羟胺在缩合剂作用下先反应生成式ib所示化合物，再由式ib所示化合物脱除保护基团后获得式i所示衍生物；
28、
29、其中，p为羟胺中羟基的保护基团。
30、优选地，缩合剂为苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸(hbtu)，羟基带保护基团的羟胺为o-(四氢-2h-吡喃-2-基)羟基胺，反应在溶剂n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中、在室温条件下进行。
31、优选地，脱除保护基团在溶剂如四氢呋喃中、酸性(盐酸或三氟乙酸)或在碱性(氢氧化钠)、在0至80℃温度下进行。
32、第三种制备方法包括下述步骤：
33、以式ic所示化合物与羟胺或盐酸羟胺在碱性溶液中反应获得式i所示衍生物；
34、...
【技术保护点】
1.一种三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其特征在于，所述衍生物的结构通式如式I所示：
2.如权利要求1所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其特征在于，所述衍生物的结构式如下列任意一个编号所示：
3.如权利要求1或2所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
4.如权利要求1至3中任一项所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
5.如权利要求1至3中任一项所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
6.如权利要求1至3中任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体在制备下列任意一种产品中的应用：
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述磷酯酰肌醇3激酶包括在哺乳动物细胞中已知的亚型PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ；
8.如权利要求
9.一种产品，其特征在于，其活性成分为如权利要求1至3中任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体；所述产品为下列任意一种：
10.如权利要求9所述的产品，其特征在于，所述磷酯酰肌醇3激酶包括在哺乳动物细胞中已知的亚型PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ；
...【技术特征摘要】
1.一种三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其特征在于，所述衍生物的结构通式如式i所示：
2.如权利要求1所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其特征在于，所述衍生物的结构式如下列任意一个编号所示：
3.如权利要求1或2所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
4.如权利要求1至3中任一项所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
5.如权利要求1至3中任一项所述的三嗪类的异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
6.如权利要求1至3中任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或其互变异构体在制备下列任意一种产品中的应用：
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述磷酯酰肌醇3激酶包括在哺乳动物细胞中已知的亚型pi3kα、pi3kβ...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴求资，何彬生，欧阳晓蓉，刘槿旸，金莉烨，刘阿浩，
申请(专利权)人：长沙医学院，
类型：发明
国别省市：
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