本发明专利技术提供了限制或预防受试者中ＲｙＲ２－结合的ＦＫＢＰ１２．６水平下降的方法。本发明专利技术进一步提供了治疗和预防受试者房性和室性心律失常、心力衰竭和运动诱发的心源性猝死的方法。另外，本发明专利技术提供了ＪＴＶ－５１９在限制或预防患有心房纤颤或成为心房纤颤候补者的受试者体内ＲｙＲ２－结合的ＦＫＢＰ１２．６水平下降的方法中的应用。还提供了１，４－苯并硫氮杂＊类衍生物在治疗和预防受试者房性和室性心律失常和心力衰竭和用于预防运动诱发的心源性猝死的方法中的应用。本发明专利技术还提供了鉴定用于治疗和预防心房纤颤和心力衰竭的活性剂的方法和通过这些方法鉴定的活性剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2004年3月25日提交的美国部分继续申请流水号US10/809,089的利益；要求2004年1月22日提交的美国部分继续申请顺序号US 10/763,498的利益；要求2003年10月7日提交的美国部分继续申请流水号US 10/680,988的利益；要求2003年6月26日提交的美国部分继续申请流水号US 10/608,723的利益；要求2002年11月5日提交的美国部分继续申请流水号US 10/288,606的利益；要求2000年5月10日提交的美国部分继续申请流水号US 09/568,474的利益，它是2002年12月3日授权的目前美国专利US 6,489,125 B1；将这些文献的内容引入本文作为参考。政府利益的声明本专利技术在NIH Grant No.PO 1 HL 67849-01下得到政府支持。照此，美国政府拥有本专利技术中的某些权利。
技术介绍
尽管在治疗中取得了进展，但是充血性心力衰竭仍然是西方国家中死亡率的重要原因。心力衰竭仅在美国就影响了5百万个体，并且特征在于5-年死亡率～50％(Levy等，“心力衰竭的发生率和存活率的长期趋势”，N.Engl.J.Med.，3471397-402，2002)。心力衰竭的重要标志为心肌收缩力下降(Gwathmey等，“来自具有晚期心力衰竭患者的心肌中的异常胞内钙控制，Circ.Res.，6170-76，1987)。在健康心肌和其它横纹肌(striated)中，肌质网(SR)、包括兰诺定受体(ryanodine receptor)(RyRs)上的钙释放通道有利于动作电位与肌细胞收缩的偶联(即兴奋-收缩(EC)偶联)。当钙(Ca2+)从SR释放入周围胞质时，收缩开始。在心力衰竭中，收缩异常部分是因使得心脏动作电位(AP)引起收缩的信号传导级联改变所致。特别地，在受损心脏中，全细胞Ca2+暂态(transient)振幅下降(Beuckelmann等，“来自患有晚期心力衰竭的患者的离体心室肌细胞中胞内钙控制”，Circ.，851046-55，1992；Gomez等，“实验性心脏肥厚和心力衰竭中缺陷型兴奋收缩偶联”，Science，276800-06，1997)，并且期限延长(Beuckelmann等，“来自患有晚期心力衰竭的患者的离体心室肌细胞中胞内钙控制”，Circ.，851046-55，1992)。已知心力衰竭的常见特征心律失常与结构正常心脏中的SR Ca2+渗漏有关。在这些情况中，室性心动过速诱导和维持的最常见机制为自主性异常。称作触发性心律失常的自主性异常中的一种形式与SR Ca2+异常释放有关，它启动延迟后除极或DADs(Fozzard，H.A.，“后去极化和触发活动”，Basic Res.Cardiol.，87105-13，1992；Wit和Rosen，“心律失常的病理生理机制”，Am.Heart.1.，106798-811，1983)。DADs为心脏动作电位复极化后发生的心肌细胞中的异常去极化。尚未完全阐明了导致DADs的异常SR Ca2+释放的分子基础。然而，已知DADs被兰诺定阻断，由此提供了RyR2可能在这种异常Ca2+释放的发病机制中起关键作用的证据(Marban等，“白鼬心室肌肉中致心律失常性延迟后除极和早期后除极的机制”，J.Clin.Invest.，781185-92，1986；Song和Belardinelli，“ATP促进心肌细胞中后去极化和触发活动的发展”，Am.J.Physio.，267H2005-11，1994)。人中最常见的心律失常为心房纤颤(AF)。它代表了发病率和死亡率的主要原因(Chugh等，“心房纤颤的流行病学和自然历史临床内含”，J.Am.Coll.Cardio.，37371-78，2001；Falk，R.H.，心房纤颤，N.Engl.J.Med.，3441067-78，2001)。然而，尽管存在其临床重要性，但是对AF的治疗选择仍然受限，部分是由于其基础分子机制难以理解这一事实所致。所有患有心脏病的患者中有约50％死于致命性心律失常。致命性心律失常实际上通常为室性的。在某些情况中，心脏中的室性心律失常可以迅速致命-称作″心源性猝死″(SCD)。致命性心律失常(和SCD)还可能在年轻人中间发生，另外，还可能在尚不知存在结构性心脏病的健康个体中发生。实际上，室性心律失常是猝死，否则就是健康个体中猝死的最常见原因。儿茶酚胺能多形态性室性心动过速(CPVT)为存在结构异常心脏的个体中的遗传疾病。其特征在于紧张状态诱导的室性心动过速-可能导致SCD的致命性心律失常。在患有CPVT的受试者中，强体力活动和/或紧张状态诱发在没有可检测到的结构性心脏病存在下导致SCD的双侧和/或多形态性室性心动过速(Laitinen等，“家族性多形性室性心动过速中的心脏兰诺定受体(RyR2)基的突变”，Circulation，103485-90，2001；Leenhardt等，“儿童中的儿茶酚胺能多形态性室性心动过速21位患者的7年随访”，Circulation，911512-19，1995；Priori等.，“患有儿茶酚胺能多形态性室性心动过速的患者的临床和分子特征”，Circulation，10669-74，2002；Priori等，“基于儿茶酚胺能多形态性室性心动过速中的心脏兰诺定受体基因(hRyR2)的突变”，Circulation，103196-200，2001；Swan等，“染色体q42-q43作图的心律失常疾病在结构异常心脏中导致恶性儿茶酚胺能多形态性室性心动过速”，J.Am.Coll.Cardiol.，342035-42，1999)。CPVT主要是以常染色体显性方式遗传。患有CPVT的个体在进行运动时发生室性心律失常，但在静止时不会发生心律失常。关联研究和直接测序已经鉴定了患有CPVT的个体中染色体q42-q43上的人RyR2基因的突变(Laitinen等，“家族性多形性室性心动过速中的心脏兰诺定受体(RyR2)基的突变”，Circulation，103485-90，2001；Priori等，基于儿茶酚胺能多形态性室性心动过速中的心脏兰诺定受体基因(hRyR2)的突变”，Circulation，103196-200，2001；Swan等，“染色体q42-q43作图的心律失常疾病在结构异常心脏中导致恶性儿茶酚胺能多形态性室性心动过速”，J.Am.Coll.Cardiol.，342035-42，1999)。存在三种类型的兰诺定受体，它们均为高度相关的Ca2+通道。在骨骼肌中发现了RyR1，在心脏中发现了RyR2，并且RyR3位于脑中。2型兰诺定受体(RyR2)为EC偶联和心脏横纹肌中肌收缩所需的主要Ca2+-释放通道。RyR2通道在释放胞内Ca2+储存的SR的特定区中被填充成致密阵列，并且由此引起肌收缩(Marx等，个体骨骼肌Ca2+释放通道(兰诺定受体)之间的偶联门控，Science，281818-21，1998)。在EC偶联过程中，在AP零相中的心肌细胞膜去极化激活了电压控制的Ca2+通道。由此通过这些通道的Ca2+内向通量在称作Ca2+-诱导的Ca2+释放的过程中经过RyR2启动Ca本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于限制或预防患有心房纤颤或成为心房纤颤候补者的受试者体内ＲｙＲ２－结合的ＦＫＢＰ１２．６水平下降的方法，包括对该受试者给予有效限制或预防受试者ＲｙＲ２－结合的ＦＫＢＰ１２．６的水平下降的用量的ＪＴＶ－５１９，其中ＲｙＲ２为心房ＲｙＲ２。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AR马克司，DW兰德瑞，S邓，ZZ程，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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