【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术的领域是用于预防、治疗和/或治愈病毒性疾病，包括冠状病毒感染和肠病毒感染的药物化合物、组合物和方法。更具体点说，本专利技术提供被认为通过抑制蛋白酶起作用的专门设计的肽模拟物，以及其药学上可接受的盐和其它衍生物，并且也提供施用这些化合物和组合物治疗病毒感染的方法。
技术介绍
1、冠状病毒(cov)是一组在广泛范围的脊椎动物(包括人类和家畜)中引起疾病的相关rna病毒。covid-19是由重度急性呼吸道综合征冠状病毒2(sars-cov-2)引起的相对新颖且可能致命的呼吸道感染，它对全球公共卫生造成严重威胁。普遍认为，sars-cov-2的主要蛋白酶(mpro，又称为3cl蛋白酶)在病毒复制中起主要作用。本文所描述的化合物是mpro(或3cl)的新颖抑制剂，可用于治疗covid-19疾病。
2、有许多报导3cl蛋白酶的抑制剂针对covid-19病毒展现抗病毒活性。pfizer已描述两种不同肽模拟物化合物pf-07321332(《化学化工新闻(chem.eng.news)》,2021年4月12日)和pf-00835231(《药物化学杂志(j.med.chem.)》2020年7月(第a-w页))，它们似乎与3cl的半胱氨酸残基形成可逆的共价连接，并由此实现紧密结合和强效抑制。中国研究人员报导了3cl蛋白酶的其它抑制剂，所述抑制剂类似地使用醛基连接至半胱氨酸残基而起作用(《科学(science)》,第371卷,1374-8,2021年3月26日)。另参见wo2020/030143和wo2020/24756
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术提供具有根据式i的结构的杂环化合物：
2、
3、或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
4、z选自-cho、-cn、-ch2cn、-c(＝o)-ch＝ch2、-nh-c(＝o)-ch＝ch2、-ch2-c(＝o)-
5、ch＝ch2、-c(＝o)ch2oh、-ch(oh)so3-(和伴随阳离子，诸如na+)、-co2-c1-3烷基、-ch2oh、-c(＝o)oh、-ch(och3)2和-c(＝o)-c1-3卤烷基；
6、l选自键、-(cr2)1-2-、-(cr2)0-2-nr-、-nr-(cr2)0-2、-(cr2)0-2-o-、-o-(cr2)0-2、-(cr2)0-2-c(＝o)-nr-、-nr-c(＝o)-(cr2)0-2-、-nr-c(＝o)-chr2-nr-c(＝o)-(cr2)0-2-、-nr-c(＝o)-chr2-nr-c(＝o)-o-(cr2)0-2-、-(cr2)0-2-c(＝o)-nr-chr2-c(＝o)-nr-、-(cr2)0-2-o-c(＝o)-nr-chr2-c(＝o)-nr-、-nr-c(＝o)-o-(cr2)0-2-和-(cr2)0-2-o-c(＝o)-nr-；
7、r1选自-cf3、-chf2、-ch2f、苯基、萘基以及含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中每个苯基、萘基和5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤烷基和c1-3卤烷氧基；
8、每个r2选自c1-6烷基、3元至7元环烷基、c1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-c1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-3烷基、c1-6烷氧基、c1-3卤烷基和c1-3卤烷氧基；
9、r3是h或c1-4烷基；
10、每个r*独立地选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤烷基、cn、卤基和-oh；
11、m是0至2的整数；
12、n是0至4的整数；并且
13、每个r独立地选自h和c1-4烷基。
14、在另一方面，本专利技术提供一种式(ii)化合物：
15、
16、或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
17、环a是任选被至多三个选自以下的基团取代的有5至9个原子的环烷基：c1-3烷基、c1-6烷氧基、c1-3卤烷基和c1-3卤烷氧基；
18、z选自-co2-c1-3烷基、-cho、-ch2cn、-c(＝o)-ch＝ch2、-ch2-c(＝o)-ch＝ch2、-c(＝o)-c1-3卤烷基、-nh-c(＝o)-ch＝ch2、-c(＝o)ch2oh、和-ch(oh)so3-(和伴随阳离子，诸如na+)；
19、或z可以是-cn，条件是当n是1时，r2不是叔丁基；
20、r1是h、3元至7元环烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷基，其中所述3元至7元环烷基、c1-4烷氧基和c1-4烷基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、c3-6环烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤烷基和c1-3卤烷氧基；或r1是含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中所述5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤烷基和c1-3卤烷氧基；
21、r2选自c1-6烷基、3元至7元环烷基、c1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-c1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-3烷基、c1-6烷氧基、c1-3卤烷基和c1-3卤烷氧基；
22、r3是h或c1-4烷基；
23、每个r*独立地选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤烷基、cn、卤基和-oh；
24、m是0至2的整数；并且
25、n是0至4的整数。
26、在又一方面，本专利技术提供一种式(iii)化合物：
27、
28、或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
29、环a是任选被至多三个选自以下的基团取代的有5至9个原子的环烷基：c1-3烷基、c1-6烷氧基、c1-3卤烷基和c1-3卤烷氧基；
30、z选自-co2-c1-3烷基、-cho、-cn、-ch2cn、-c(＝o)-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IA)化合物
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IB)化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IC)化合物：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IC1)化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IC1A)化合物：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ID)化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ID1)化合物：
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IE)化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IF)化合物：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IG)化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IG1)化合物：
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IG2)化合物：
14.根据权利要求1至13
15.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R2独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异丙基甲基、1-甲基-叔丁氧基乙基、环丙基、环己基、环丙基甲基或环己基甲基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R2独立地是叔丁基、异丙基甲基、环己基甲基或1-甲基-叔丁氧基乙基。
17.根据权利要求1至4、7、8或14至16中任一项所述的化合物，其中R1是苯基、萘基或吲哚基，其中每一者任选被一个或两个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-6卤烷氧基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是苯基或吲哚基，其中每一者任选被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是-CF3或-CHF2。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是-CF3、-CHF2、苯基或吲哚基，并且其中苯基和吲哚基任选被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是-CF3、-CHF2、苯基或吲哚基，并且其中苯基和吲哚基任选被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代。
22.根据权利要求1至4、7至10或14至21中任一项所述的化合物，其中n是1、2或3。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中n是2。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中n是3。
26.根据权利要求9至12或14至25中任一项所述的化合物，其中m是0。
27.根据权利要求1至4、7、9或14至26中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、卤基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、氟、甲基或甲氧基。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中Z是-CN、-CO2CH3、-CH2OH、-C(＝O)OH、-NHC(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CH(OCH3)2、-CHO、-CH(OH)SO3-(和伴随阳离子，诸如Na+)或-C(＝O)-CH2X，并且其中X是F、Cl、Br或I。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中Z是-CH(OH)SO3-(和伴随阳离子，诸如Na+)。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中L是-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-CHR2-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-CHR2-C(＝O)NH-。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中L是-NHC(＝O)或-C(＝O)NH-。
33.一种化合物，所述化合物选自：
34.一种化合物，所述化合物选自：
35.一种式(II)化合物：
36.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIA)化合物：
37.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIA1)化合物：
38.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB)化合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ia)化合物
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ib)化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ic)化合物：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ic1)化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ic1a)化合物：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(id)化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(id1)化合物：
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ie)化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(if)化合物：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ig)化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ig1)化合物：
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ig2)化合物：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中每个r2独立地是任选被c1-6烷氧基取代的c1-4烷基、3元至7元环烷基、c1-2烷基-(c3-6环烷基)或(c3-6环烷基)c1-2烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中每个r2独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异丙基甲基、1-甲基-叔丁氧基乙基、环丙基、环己基、环丙基甲基或环己基甲基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中每个r2独立地是叔丁基、异丙基甲基、环己基甲基或1-甲基-叔丁氧基乙基。
17.根据权利要求1至4、7、8或14至16中任一项所述的化合物，其中r1是苯基、萘基或吲哚基，其中每一者任选被一个或两个选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤烷基和c1-6卤烷氧基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中r1是苯基或吲哚基，其中每一者任选被一个选自卤基、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团取代。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中r1是-cf3或-chf2。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中r1是-cf3、-chf2、苯基或吲哚基，并且其中苯基和吲哚基任选被一个选自卤基、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团取代。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中r1是-cf3、-chf2、苯基或吲哚基，并且其中苯基和吲哚基任选被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代。
22.根据权利要求1至4、7至10或14至21中任一项所述的化合物，其中n是1、2或3。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中n是2。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中n是3。
26.根据权利要求9至12或14至25中任一项所述的化合物，其中m是0。
27.根据权利要求1至4、7、9或14至26中任一项所述的化合物，其中每个r5独立地是氢、卤基、c1-3烷基或c1-3烷氧基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中每个r5独立地是氢、氟、甲基或甲氧基。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中z是-cn、-co2ch3、-ch2oh、-c(＝o)oh、-nhc(＝o)ch＝ch2、-c(＝o)ch＝ch2、-c(＝o)ch2oh、-ch(och3)2、-cho、-ch(oh)so3-(和伴随阳离子，诸如na+)或-c(＝o)-ch2x，并且其中x是f、cl、br或i。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中z是-ch(oh)so3-(和伴随阳离子，诸如na+)。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中l是-nhc(＝o)-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-chr2-nhc(＝o)-或-c(＝o)nh-chr2-c(＝o)nh-。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中l是-nhc(＝o)或-c(＝o)nh-。
33.一种化合物，所述化合物选自：
34.一种化合物，所述化合物选自：
35.一种式(ii)化合物：
36.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iia)化合物：
37.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iia1)化合物：
38.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib)化合物：
39.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib1)化合物：
40.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib1a)化合物：
41.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib2)化合物：
42.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib2a)化合物：
43.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib3)化合物：
44.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib4)化合物：
45.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iib5)化合物：
46.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iic)化合物：
47.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iid)化合物：
48.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iid1)化合物：
49.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(iid1a)化合物：
【专利技术属性】
技术研发人员：毛龙，徐晓，纳米尔·沙班尼，金灿，
申请(专利权)人：艾森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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