本发明专利技术公开了苯并氮杂九元环内酯化合物及其制备方法、应用，该制备方法采用钯和氮杂环卡宾类催化剂协同催化反应，不仅简化了反应步骤，反应条件更加温和，而且能够获得理想的收率，为制备苯并氮杂九元环内酯化合物及其工业化生产提供了可行的反应路径；同时，制备得到的苯并氮杂九元环内酯化合物能够有效抑制MRSE和MSSE，具有良好的抗菌活性，有望应用于制备或筛选抑制MRSE或MSSE的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及苯并氮杂九元环内酯化合物及其制备方法、应用。
技术介绍
1、九元环作为一类特殊的化合物，广泛地存在于天然产物、合成药物中，九元环的独特构象能够在反应中发生非传统的立体选择性转化。相关研究表明，含有苯并氮杂九元环骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，因此，近年来对于此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。
2、但是，目前含有苯并氮杂九元环骨架的化合物的研究较少，主要原因在于其制备方法还比较匮乏。而现有技术中通过钯催化合成九元环的方式并不适用于苯并氮杂九元环骨架的合成。
3、对此，有必要设计一种适合含有苯并氮杂九元环骨架的化合物的制备方法以提高其产率，并提供一类具有苯并氮杂九元环骨架的化合物。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的在于提供一种苯并氮杂九元环内酯化合物，经生物抑菌活性测试，该类苯并氮杂九元环内酯化合物能够有效抑制耐甲氧西林表皮葡萄球菌(mrse)和对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(msse)，具有良好的抗菌活性，有望应用于制备或筛选抑制mrse或msse的药物。
2、本专利技术的上述目的通过下述技术方案实现：
3、苯并氮杂九元环内酯化合物，具有式i所示的结构式：
4、
5、式i中，r1基团选自对甲基苯磺酰基或者硝基苯磺酰基；r2基团选自取代或未取代的苯基、萘基，其中所述取代的苯基、萘基的取代基为烷基、烷氧基、苯基或卤素。</p>6、本技术方案中，通过钯和氮杂环卡宾类催化剂(nhc)协同催化制备得到了[5+4]苯并氮杂九元环内酯化合物。该化合物的r1基团既可以是对甲基苯磺酰基(ts)，也可以是硝基苯磺酰基(ns)。r2基团既可以是未取代的苯基或者萘基，也可以是取代的苯基或者萘基。
7、在部分实施例中，苯基或者萘基上的取代可以是一取代，也可以是二取代或三取代。
8、在部分实施例中，苯基或者萘基上的取代基可以是烷基、烷氧基、苯基或卤素。在一个或多个优选的实施例中，所述烷基为c1～c4的直链烷基或者支链烷基，进一步优选地，所述烷基为甲基或者乙基。在一个或多个优选的实施例中，所述烷氧基为甲氧基或者乙氧基。在一个或多个优选的实施例中，卤素为氯或溴。
9、进一步地，所述苯并氮杂九元环内酯化合物选自以下的化合物：
10、
11、本专利技术的另一个目的在于提供前述任一种苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，该制备方法采用钯和氮杂环卡宾类催化剂(nhc)协同催化反应，不仅使反应条件温和，而且能够获得较高的收率，为制备苯并氮杂九元环内酯化合物及其工业化生产提供了可行的反应路径。
12、本专利技术的上述目的通过下述技术方案实现：
13、苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，包括以下步骤：
14、在惰性气氛下，式ii所示的化合物、式iii所示的化合物、三苯基磷钯、氮杂环卡宾类催化剂、氧化剂、碱性试剂、溶剂混合后反应制得式i所示的苯并氮杂九元环内酯化合物；
15、
16、本技术方案中，式ii所示的化合物与式iii所示的碳酸酯作为反应物，利用钯和氮杂环卡宾类催化剂协同催化反应，反应路径为：
17、
18、上述反应路径的反应机理为：利用三苯基磷钯活化式iii所示的碳酸酯，使其脱去一分子co2得到良性离子π-烯丙基钯物种，而氮杂环卡宾类催化剂和式ii所示的化合物的醛基反应生成breslow中间体，breslow中间体被氧化剂氧化后的羰基被π-烯丙基钯物种裸露的氧负离子进攻，之后分子内的n原子进攻π-烯丙基钯物种，得到目标产物苯并氮杂九元环内酯化合物。
19、本技术方案中，可以先将三苯基磷钯、氮杂环卡宾类催化剂与式ii所示的化合物、氧化剂、碱性试剂混合，抽真空、置换惰性气体，例如氩气后，加入溶剂，之后再向反应体系中添加式iii所示的碳酸脂，添加完毕后在惰性气氛保护下反应，利用薄层色谱监测反应进度，在反应完成后纯化产物，得到苯并氮杂九元环内酯化合物。
20、在部分优选的实施例中，在添加式iii所示的碳酸脂的同时，还可以向反应体系中加入干燥剂，例如干燥4a分子筛，以减少反应体系中的水分。
21、本技术方案中，溶剂优选采用干燥的三氟甲苯，在部分实施例中，溶剂也可以采用其他能够溶解产物的溶剂。
22、本技术方案中，采用催化量的三苯基磷钯和氮杂环卡宾类催化剂催化反应。在部分优选的实施例中，以式ii所示的化合物为1当量，三苯基磷钯的用量为5mol％eq，氮杂环卡宾类催化剂的用量为10mol％eq。
23、本技术方案中，用于制备苯并氮杂九元环内酯化合物的反应的反应温度为40～70℃。优选地，反应温度为40～60℃，进一步优选地，反应温度为50～60℃。
24、本技术方案中，氧化剂可以采用现有的任一种能够氧化breslow中间体的氧化剂，在部分优选的实施例中，氧化剂为十二硫醇或者2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，在一个或多个实施例中，氧化剂采用十二硫醇。
25、本技术方案中，碱性试剂可以是采用现有的任一种碱性试剂，例如氢氧化钠、碳酸钠等。在部分优选的实施例中，碱性试剂采用碳酸钾、碳酸铯或者磷酸钾，在一个或多个实施例中，碱性试剂采用碳酸铯。
26、本技术方案中提供的制备方法采用钯和氮杂环卡宾类催化剂协同催化反应，不仅简化了反应步骤，反应条件更加温和，而且能够获得理想的收率，为制备苯并氮杂九元环内酯化合物及其工业化生产提供了可行的反应路径。
27、进一步地，所述式ii所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
28、将2-氨基苯醇溶于三氯甲烷后，加入对甲苯磺酰氯或者对硝基苯磺酰氯、以及吡啶反应得到中间体；
29、将所述中间体溶于二氯甲烷后，加入氯铬酸吡啶反应得到式ii所示的化合物。
30、本技术方案中，以2-氨基苯醇作为原料，将其溶于三氯甲烷后，根据r1基团为对甲基苯磺酰基或硝基苯磺酰基，添加甲苯磺酰氯或者对硝基苯磺酰氯，再加入吡啶反应。在部分优选的实施例中，反应温度为室温。通过tlc检测反应完成后，去除溶剂得到中间体。以r1基团为对甲基苯磺酰基为例，该步骤的反应路径如下：
31、
32、本技术方案中，中间体可以纯化后进行下一步反应，也可以未经纯化直接加入二氯甲烷，随后加入一定量的氯铬酸吡啶反应。在部分优选的实施例中，反应温度为室温。在一个或多个实施例中，反应时间为3～6小时，优选地，反应时间为4～5小时。通过tlc检测反应完成后，分离得到式ii所示的化合物。以r1基团为对甲基苯磺酰基为例，该步骤的反应路径如下：
33、
34、本技术方案中，氮杂环卡宾类催化剂可以选择现有的任一种氮杂环卡宾类催化剂。在部分实施例中，作为优选地，所述氮杂环卡宾类催化剂具有式iv所示的结构式，以使其与醛基反应生成bres本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.苯并氮杂九元环内酯化合物，其特征在于，具有式I所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的苯并氮杂九元环内酯化合物，其特征在于，所述苯并氮杂九元环内酯化合物选自以下的化合物：
3.苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，用于制备权利要求1或2所述的苯并氮杂九元环内酯化合物，所述制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求3所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述氮杂环卡宾类催化剂具有式IV所示的结构式：
6.根据权利要求3所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，以式II所示的化合物为1当量，三苯基磷钯的用量为5mol％eq，氮杂环卡宾类催化剂的用量为10mol％eq。
7.根据权利要求3～6中任一项所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，用于制备苯并氮杂九元环内酯化合物的反应的反应温度为40～70℃。
8.根据权利要求7所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为十二硫醇或者2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
9.根据权利要求7所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸铯或者磷酸钾。
10.苯并氮杂九元环内酯化合物的应用，其特征在于，所述苯并氮杂九元环内酯化合物为权利要求1或2所述的苯并氮杂九元环内酯化合物，所述苯并氮杂九元环内酯化合物用于抑制耐甲氧西林表皮葡萄球菌和甲氧西林敏感表皮葡萄球菌，或者所述苯并氮杂九元环内酯化合物用于制备或筛选抑制耐甲氧西林表皮葡萄球菌和甲氧西林敏感表皮葡萄球菌的药物。
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【技术特征摘要】
1.苯并氮杂九元环内酯化合物，其特征在于，具有式i所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的苯并氮杂九元环内酯化合物，其特征在于，所述苯并氮杂九元环内酯化合物选自以下的化合物：
3.苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，用于制备权利要求1或2所述的苯并氮杂九元环内酯化合物，所述制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述式ii所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求3所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述氮杂环卡宾类催化剂具有式iv所示的结构式：
6.根据权利要求3所述的苯并氮杂九元环内酯化合物的制备方法，其特征在于，以式ii所示的化合物为1当量，三苯基磷钯的用量为5mol％eq，氮杂环卡宾类催化剂的用量为10m...
【专利技术属性】
技术研发人员：李青竹，寇鑫鑫，洪龙海，朱红萍，张翔，刘燕青，王鹏涛，向朋，冷海军，漆婷，余兆渊，黄茂林，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：
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