【技术实现步骤摘要】
本公开涉及用于治疗肾脏疾患，特别是用于治疗慢性肾病、肾小球疾病或蛋白尿性肾病例如alport综合征、局灶节段性肾小球硬化和糖尿病肾病的abca1诱导剂化合物。
技术介绍
1、慢性肾病(ckd)导致需要透析或者肾脏移植的终末期肾病(esrd)，是一种日渐普遍的流行病，影响了全球数百万计的患者(bello ak等人，jama，317：1864，2017)。虽然在世界范围内，糖尿病仍是esrd最常见的病因，但其他病因，例如高血压、囊性肾病和肾小球肾炎促进了很大部分的esrd流行(usrds数据库)。这些疾患中有许多可能表现为蛋白尿，其范围从轻度蛋白尿到重度肾病范围蛋白尿，重度蛋白尿是进展为esrd的主要风险因素。虽然肾脏替代策略增加了患者的死亡率，但当前的治疗策略只能减缓但不能阻止ckd的进展。一些干预研究未能证明其有效性。这在很大程度上是由于目前正在测试的许多干预研究针对的是肾脏疾病的晚期阶段，而不是早期发病过程。
2、目前，现有的治疗策略包括使用血管紧张素转换酶(ace)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(arb)，这些药剂有助于减少蛋白尿和减缓肾小球硬化的进展。到目前为止，蛋白尿肾病患者已经接受了ace抑制剂的治疗，其中包括，但不限于：贝那普利、西拉普利、依那普利(vasotec)、福辛普利(蒙诺)、赖诺普利(zestril,prinivil)、培哚普利、雷米普利、喹那普利(accupril)、群多普利，以及arb包括坎地沙坦(atacand)、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦(科素亚)、替米沙坦、缬沙坦。用于fsgs中的蛋白尿
3、然而，许多此类治疗均基于病例系列，不受随机研究支持，经常伴有严重的副作用，且未针对特定的致病机制进行设计。此外，对这些治疗的响应是无法预测的。因此，当前所用药物无法提供一种安全并有效的治疗。更具体地，长期以来对于新型药物的需求未得到满足，该新型试剂用于患有肾小球疾患和更广泛的慢性肾病患者的预防或治疗。
技术实现思路
1、专利技术人进一步研究了治疗慢性肾病患者，特别是原发性肾小球疾病，如alport综合征和fsgs，以及继发性肾小球疾病，如糖尿病肾病(dkd)的新治疗策略。他们已证明某些吡啶甲酰胺化合物在此类肾脏疾病的治疗中具有非常有希望的效果。
2、已将吡啶甲酰胺描述为atp结合盒转运子a1蛋白的小分子诱导剂(abca1诱导剂)。例如，在国际专利申请公开号wo 2011/029827、wo 2012/032018、wo 2013/037703和wo2014180741中描述了此种吡啶甲酰胺。
3、因此，本公开涉及一种用于治疗肾脏疾病的化合物，其中所述化合物是一种abca1诱导剂化合物。
4、在某一具体实施例中，此abca1诱导剂化合物由以下结构式i表示：
5、
6、其中
7、a1和a2中的一者为n并且a1和a2中的另一者为ch；
8、r1选自由以下项组成的组：c1-7-烷基；c3-7-环烷基；c3-7-环烷基-c1-7-烷基；c1-7-烷氧基-c1-7-烷基；卤素-c1-7-烷基；杂环基-c1-7-烷基，其中，所述杂环基基团未被取代或被氧代基取代；和杂芳基-c1-7-烷基，其中，所述杂芳基基团未被取代或被低级烷基单取代或双取代；
9、r2和r6彼此独立地为氢或卤素；
10、r3和r5彼此独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、卤素、卤素-c1-7-烷基、卤素-c1-7-烷氧基和氰基；
11、r4选自由以下项组成的组：氢、c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、卤素、卤素-c1-7-烷基、卤素-c1-7-烷氧基、氨基和氰基；
12、r7选自由以下项组成的组：c1-7-烷基；c3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代；杂环基，所述杂环基具有3至7个环原子，包含选自n、o和s的一个、二个或三个杂原子且未被取代或被羟基或氧代基取代；苯基，其中，苯基未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或两个基团取代：c1-7-烷基、羟基、c1-7-烷氧基、氰基、卤素和卤素-c1-7-烷基；和杂芳基，其中，杂芳基未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或两个基团取代：c1-7-烷基、羟基、c1-7-烷氧基、氰基、卤素和卤素-c1-7-烷基)，并且
13、g选自由以下项组成的组：-(ch2)m-，其中m选自0或1；和–nr8-，其中r8为氢或c1-7-烷基，
14、和其药用盐。
15、在具体实施例中，g为键且r7为c3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代。
16、在可与先前的实施例组合的具体实施例中，r7是被羟基取代的环己基。
17、在可与先前的实施例组合的具体实施例中，r2和r6各自为氢，r4为卤素，以及r3和r5中的一者为卤素并且r3和r5中的另一者为氢。
18、在可与先前的实施例组合的具体实施例中，r1是卤素-c1-7-烷基。通常，r1可选自-cf3、-chf2、-ch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2-cf3。
19、在某一优选实施例中，如本文所述使用的abca1诱导剂化合物是6-(3,4-二氯苯基)-n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺。
20、在另一优选实施例中，如本文所述使用的abca1诱导剂化合物为5-(3,4-二氯-苯基)-n-((1r,2r)-2-羟基-环己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺。
21、在可与先前的实施例组合的具体实施例中，该abca1诱导剂化合物在慢性肾病、原发性和继发性肾小球疾病或蛋白尿疾病的治疗中是有用的。通常，此类abca1诱导剂化合物可用于治疗alport综合征、局灶节段性肾小球硬化、或糖尿病肾病。
22、在可与先前的实施例组合的具体实施例中，将如本文所述使用的abca1诱导剂化合物配制为口服施用。
23、在另一具体实施例中，将如本文所述使用的abca1诱导剂化合物配制为用于局部、鼻内、眼内、静脉内、肌内、皮下、玻璃体内、鞘内或经皮施用。
24、本公开还涉及一种治疗需要其的受试者的肾脏疾病的方法，包括施用治疗有效量的如上文所定义的abca1诱导剂。
25、在此方法的具体实施例中，所述abca1诱导剂可以同时地、分别地或依序地与治疗有效量的另一种试剂，例如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗肾脏疾病的化合物，其中所述化合物为ABCA1诱导剂化合物。
2.根据权利要求1所使用的化合物，其特征在于，所述化合物由式I表示
3.根据权利要求1或2所使用的化合物，其中G为键，并且R7为C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代。
4.根据权利要求3所使用的化合物，其中R7为被羟基取代的环己基。
5.根据权利要求1至4中任一项所使用的化合物，其中R2和R6各自为氢，R4为卤素，并且R3和R5中的一者为卤素且R3和R5中的另一者为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所使用的化合物，其中R1为卤素-C1-7-烷基。
7.根据权利要求6所使用的化合物，其中R1选自-CF3、-CHF2、
8.根据权利要求1至7中任一项所使用的化合物，所述化合物为6-(3,4-二氯苯基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺。
9.根据权利要求1至8中任一项所使用的化合物，所述化合物为5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1R,2R)-2-
10.根据权利要求1至9中任一项所使用的化合物，其中所述肾脏疾病选自慢性肾病、原发性或继发性肾小球疾病或蛋白尿性肾病。
11.根据权利要求10所使用的化合物，其中所述肾小球疾病为Alport综合征或局灶节段性肾小球硬化。
12.根据权利要求10所使用的化合物，其中所述肾脏疾病选自糖尿病肾病。
13.根据权利要求1至12中任一项所使用的化合物，所述化合物经配制用于口服施用。
14.根据权利要求1至12中任一项所使用的化合物，所述化合物经配制用于局部、鼻内、眼内、静脉内、肌内、皮下、玻璃体内、鞘内或经皮施用。
15.根据权利要求1至12中一项所使用的化合物，其中每日剂量为20至800mg/日。
16.根据权利要求1至12中一项所使用的化合物，其中所述每日剂量为200mg/日。
17.根据前述权利要求中任一项所使用的化合物，其中给药方案为每日一次、每日两次、每日三次、每三日一次、每周一次、每两周一次或每月一次。
18.根据前述权利要求中任一项所使用的化合物，其中负荷剂量方案为前7天、前14天或前30天的剂量加倍。
19.根据权利要求1至16中任一项所使用的化合物，所述化合物与选自由以下项组成的组的化合物同时地、依序地或分别地使用：血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂药物；RAS阻滞剂；血管紧张素受体阻滞剂(ARB)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂；AGE依赖性通路抑制剂；抗炎剂；GAG；吡哆胺；内皮素拮抗剂、COX-2抑制剂、PPAR-γ拮抗剂及其他化合物如氨磷汀、卡托普利、环磷酰胺、硫代硫酸钠、曲尼司特或环糊精及其衍生物、维生素D衍生物、抗高血糖试剂和抗高胆固醇试剂。
20.一种根据前述权利要求2至9所定义的式I的化合物或药用盐，其用于制备治疗和/或预防肾脏疾病的药物。
21.一种根据前述权利要求中任一项所使用的药物组合物，其包括如权利要求1至16所定义的化合物和药用的载体和/或佐剂。
22.一种用于治疗有此需要的受试者的肾脏疾病的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所定义的ABCA1诱导剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述ABCA1诱导剂通过局部、口服、鼻内、眼内、静脉内、肌内、皮下、玻璃体内、鞘内或经皮途径施用。
24.根据权利要求22或23中任一项所述的方法，其中所述施用为每日一次、每日两次、每日三次、每三日一次、每周一次、每两周一次或每月一次，优选为每日一次。
25.根据权利要求22或23中任一项所述的方法，其中如权利要求1至9中任一项所定义的ABCA1诱导剂的所述每日剂量在20至800mg/日的范围内。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述ABCA1诱导剂可同时地、分别地或依序地与治疗有效量的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂组合施用。
27.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述ABCA1诱导剂同时地、分别地或依序地与治疗有效量的化合物组合施用，所述化合物选自由以下项组成的组：血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂药物；RAS阻滞剂；血管紧张素受体阻滞剂(ARB)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂；AGE依赖性通路抑制剂；抗炎剂；GAG；吡哆胺；内皮素拮抗剂、COX-2抑制剂、PPAR-γ拮抗剂及其他化合物如氨磷汀、卡...
【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肾脏疾病的化合物，其中所述化合物为abca1诱导剂化合物。
2.根据权利要求1所使用的化合物，其特征在于，所述化合物由式i表示
3.根据权利要求1或2所使用的化合物，其中g为键，并且r7为c3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代。
4.根据权利要求3所使用的化合物，其中r7为被羟基取代的环己基。
5.根据权利要求1至4中任一项所使用的化合物，其中r2和r6各自为氢，r4为卤素，并且r3和r5中的一者为卤素且r3和r5中的另一者为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所使用的化合物，其中r1为卤素-c1-7-烷基。
7.根据权利要求6所使用的化合物，其中r1选自-cf3、-chf2、
8.根据权利要求1至7中任一项所使用的化合物，所述化合物为6-(3,4-二氯苯基)-n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺。
9.根据权利要求1至8中任一项所使用的化合物，所述化合物为5-(3,4-二氯-苯基)-n-((1r,2r)-2-羟基-环己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺。
10.根据权利要求1至9中任一项所使用的化合物，其中所述肾脏疾病选自慢性肾病、原发性或继发性肾小球疾病或蛋白尿性肾病。
11.根据权利要求10所使用的化合物，其中所述肾小球疾病为alport综合征或局灶节段性肾小球硬化。
12.根据权利要求10所使用的化合物，其中所述肾脏疾病选自糖尿病肾病。
13.根据权利要求1至12中任一项所使用的化合物，所述化合物经配制用于口服施用。
14.根据权利要求1至12中任一项所使用的化合物，所述化合物经配制用于局部、鼻内、眼内、静脉内、肌内、皮下、玻璃体内、鞘内或经皮施用。
15.根据权利要求1至12中一项所使用的化合物，其中每日剂量为20至800mg/日。
16.根据权利要求1至12中一项所使用的化合物，其中所述每日剂量为200mg/日。
17.根据前述权利要求中任一项所使用的化合物，其中给药方案为每日一次、每日两次、每日三次、每三日一次、每周一次、每两周一次或每月一次。
18.根据前述权利要求中任一项所使用的化合物，其中负荷剂量方案为前7天...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔西亚·弗农尼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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