【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一类吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)属于丝氨酸/酸酸蛋白激酶，在细胞内外的信号调节下对细胞增值、凋亡细和转录等生物过程发挥着重要作用。cdk9是cdk家族的重要成员，主要参与转录调控过程，由csk9和cyclin(t1,t2a,t2b,k)组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子(p-tefb)复合物，并作为亚单位通过使rna聚合酶ii的羧基端结构域磷酸化，主要是ser-2磷酸化，调节转录延长过程。cdk9的抑制和转录阻碍导致快速消耗myc蛋白和短寿命抗凋亡蛋白的rna转录，从而导致高度依赖这些蛋白的肿瘤细胞死亡，因此，cdk9可作为抗肿瘤的药物靶标，抑制cdk9则有望抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。
2、开发cdk9抑制剂已成为业界对于cdk家族抑制剂扩展外延最重要的研究之一。在药物分子方面，目前以小分子化学药物为主；在适应症方面，对实体瘤和血液癌症整体还处于探索阶段，并未形成极具针对性的瘤种方向。而且，目前大多数候选cdk9抑制剂是非选择性的，例如palbociclib、flavopiridol、roscovitine、roniciclib、ribociclib等。这些化合物存在选择性差、副作用大、机理未知等缺陷，限制其进一步的开发应用。
3、因此，开发新的、高选择性和高活性的cdk9抑制剂对于基础研究以及临床应用都具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的
2、为实现上述专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案是：吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，所述衍生物的结构通式如下所示：
3、其中，r1选自甲基、乙基、异丙基中的任意一种；
4、r2选自中的任意一种；
5、r3～r6独立地选自h、取代或未取代的c1～c8烷基、中的任意一种，n＝0～1；
6、r7选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的c2～c8烯基中的任意一种。
7、优选的，r2为以下结构式中的任意一种：
8、
9、
10、优选的，所述衍生物的结构式为表1中的任意一种。
11、相应的，所述衍生物的制备方法，包括如下步骤：
12、a、制备中间体sm2：将5-溴-2-羟基吡啶、乙腈、cs2co3混合，添加2-碘丙烷或碘乙烷或碘甲烷，获得混合物；将所述混合物加热、搅拌，反应完成后，过滤，抽干溶剂，得sm2；
13、b、制备中间体sm3：将sm2、双(频哪醇)二硼、醋酸钾和pdcl2混合，再加入1,4-二氧六环作为溶剂，惰性气体保护下加热，反应完成，冷却至室温，萃取，合并有机相，浓缩，打浆，抽滤，保留上层滤饼，干燥得sm3；
14、c、制备中间体sm5：将4-氯-6-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、sm3、碳酸钾和pdcl2混合，加入二氧六环/乙醇/水混合液作为溶剂，油浴反应完全后，将反应液色谱分离，梯度洗脱，收集馏分，浓缩，得sm5；
15、d、制备中间体sm6：将sm5、n-boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯或(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯或3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯或n-叔丁氧羰基哌啶-4-硼酸频哪醇酯、碳酸钾和pdcl2混合，加入二氧六环/乙醇/水混合液作为溶剂，油浴反应完全后，反应液进行色谱分离，梯度洗脱，收集馏分，浓缩，得sm6；
16、e、将sm6溶解在二氯甲烷中，并加入三氟乙酸，于室温下反应完全，将反应液浓缩，将浓缩液分散在水中，调节ph＞9，期间有大量固体析出，过滤，淋洗滤饼，得所述吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物sm7。
17、优选的，步骤e后，还包括步骤f：将sm7溶于二氯甲烷，再分别加入酸酐或异氰酸酯；反应完全后，抽滤，淋洗滤饼，得到所述吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物；或；将sm7和多聚甲醛溶于甲醇，反应完全后，加入nabh4，再次反应完全后，分离，得到所述吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物。
18、相应的，所述衍生物或所述制备方法制备获得的衍生物，和/或所述衍生物在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物在制备药物上的应用。
19、优选的，所述应用为在制备cdk9抑制剂中的应用。
20、优选的，所述应用为在制备抗肿瘤药物中的应用。
21、相应的，包含所述衍生物或所述制备方法制备获得的衍生物，和/或所述衍生物在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物的药物组合物。
22、优选的，所述药物组合物中包括药学上可接受的辅料。
23、本专利技术有益效果：本专利技术提供了一类新的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，并具体提供了70种新的化合物。所述衍生物具有良好的cdk9抑制活性，可用于治疗高度依赖cdk9介导的癌症，为抗肿瘤治疗提供一种新的靶向治疗策略，具有巨大的制药潜力。
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1.吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式如下所示：
2.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于：R2为以下结构式中的任意一种：
3.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式为如下任意一种：
4.权利要求1～3任意一项所述衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：步骤e后，还包括步骤f，具体为：
6.权利要求1～3任意一项所述衍生物，或权利要求4或5所述制备方法制备获得的衍生物，和/或所述衍生物在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物在制备药物上的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于：所述应用为在制备CDK9抑制剂中的应用。
8.根据权利要求6所述应用，其特征在于：所述应用为在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.包含权利要求1～3任意一项所述衍生物，或权利要求4或5所述制备方法制备获得的衍生物，和/或所述衍生物在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物的药物组合物
10.根据权利要求9所述药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中包括药学上可接受的辅料。
...【技术特征摘要】
1.吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式如下所示：
2.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于：r2为以下结构式中的任意一种：
3.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式为如下任意一种：
4.权利要求1～3任意一项所述衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：步骤e后，还包括步骤f，具体为：
6.权利要求1～3任意一项所述衍生物，或权利要求4或5所述制备方法制备获得的衍生物，和/或所述衍生...
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