【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，特别涉及一种gasdermins蛋白protac降解剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、细胞焦亡是近年来新发现的一种细胞程序性死亡方式。gasdermin家族蛋白是介导细胞焦亡的关键执行蛋白，尤其gasdermin d（gsdmd）与gasdermin e（gsdme）介导的焦亡在多种疾病中发挥的作用已被深入研究，二者可在活性caspase的剪切作用下活化产生具有膜穿孔毒性的活性蛋白片段进而引发细胞焦亡。研究表明，感染因素可通过激活免疫细胞中非经典炎症小体途径活化 gsdmd诱导免疫细胞产生过度炎症和炎性坏死（caspase-11cleaves gasdermin d for non-canonical inflammasome signalling. nature, 2015.526:666-71.）进而增加脓毒血症的发病率和死亡率（chemical disruption of thepyroptotic pore-forming protein gasdermin d inhibits inflammatory cell deathand sepsis. sci immunol, 2018. 3:eaat2738.）。此外，非感染因素包括药物、胆淤等可通过激活caspase-3-gsdme诱导实质细胞、上皮细胞发生快速焦亡，进而导致器官功能障碍（chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of agasdermin.
2、目前针对gasdermin家族蛋白的抑制剂开发仍处于起步阶段。已有报道的gsdmd抑制剂双硫仑（disulfiram , dsf）和gsdmd/gsdme双靶抑制剂富马酸二甲酯（dimethylfumarate , dmf）可通过结合gsdmd与gsdme蛋白的半胱氨酸位点抑制其活化或寡聚化从而发挥抑制细胞焦亡的作用（succination inactivates gasdermin d and blockspyroptosis. science, 2020. 369: 1633-1637. fda-approved disulfiram inhibitspyroptosis by blocking gasdermin d pore formation. nat immunol, 2020. 21:736-745.）。但由于dmf本身属于微毒物质，研究还发现除gasdermin家族蛋白外dmf和dsf还作用于焦亡通路中多个关键节点（如caspase-1），因而作用选择性较差。因此亟需设计或筛选出低毒、靶向性好且高效的gasdermin抑制剂或降解剂用于治疗诸如脓毒血症等相关疾病，以及用于研究与细胞焦亡有关疾病的机理和药物开发。
3、protac 技术是一项通过小分子化合物诱导降解靶蛋白实现蛋白水平调节的新技术（protacs: chimeric molecules that target proteins to the skp1-cullin-f boxcomplex for ubiquitination and degradation.pnas, 2001. 98(15):8554-9.）。其作用模式区别于传统的小分子抑制剂，该技术利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统，通过使用能够同时结合靶蛋白与e3泛素连接酶的双功能小分子，诱导靶蛋白与 e3泛素连接酶形成三元复合物并使靶蛋白被e3泛素连接酶识别进而被泛素化，最后被细胞内的蛋白酶体识别并降解。相比于传统小分子抑制剂，protac技术在克服肿瘤耐药性（a chemoproteomicapproach to query the degradable kinome using a multi-kinase degrader. cellchem biol, 2018. 25:88-99. targeting the c481s ibrutinib-resistance mutationin bruton's tyrosine kinase using protac-mediated degradation. biochemistry,2018. 57:3564-3575.）、影响靶蛋白非酶活功能（addressing kinase-independentfunctions of fak via protac-mediated degradation. j am chem soc, 2018. 140:17019-17026. highly selective ptk2 proteolysis targeting chimeras to probefocal adhesion kinase scaffolding functions. j med chem, 2019. 62:2508-2520.）、降解不可成药靶点（targeted degradation of oncogenic kras(g12c) by vhl-recruiting protacs. acs cent sci , 2020. 6:1367-1375.）、提供新型快速可逆化学敲除工具（phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target proteindegradation. science, 2015. 348:1376-81. the dtag system for immediate andtarget-specific protein degradation. nat chem biol, 2018. 14:431-441.）等方面均表现出巨大的优势。
4、目前基于抑制剂小分子设计合成的gsdmd/gsdme protac分子尤其是双靶分子尚未报道。
技术实现思路
1、专利技术目的：为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种靶向降解gsdmd/gsdme的protac药物分子ga-ta50，是首次提出靶向双重降解gsdmd/gsdme的化合物药物，其与靶蛋白亲和力强并能够以更低的剂量发挥治疗效果；可以用于制备治疗gsdmd/gsdme介导的疾病药物。
2、本专利技术还提供了该化合物的制备方法、应用以及药物组合物。
3、技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述一种gasdermins蛋白protac降解剂protac ga-ta50化合物，所述化合物包括 e3泛素连接酶配体-连接链-gs本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种Gasdermins蛋白PROTAC降解剂PROTAC GA-TA50化合物，其特征在于，所述化合物包括E3泛素连接酶配体-连接链-GSDMD/GSDME结合配体，其中所述E3泛素连接酶配体为沙利度胺；连接链为3碳至9碳链长范围的全碳链、不同聚合度的 PEG链、不同杂环取代的连接链或者酰胺链；GSDMD/GSDME结合配体为没食子酸乙酯。
2.一种Gasdermins蛋白PROTAC降解剂PROTAC GA-TA50化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式I所示：
3.一种权利要求2所述的Gasdermins蛋白PROTAC降解剂PROTAC GA-TA50化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中在惰性气体下70-80℃加热反应20-24h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中与咪唑、TBSCL在室温下反应10-12h；与AcOH在室温下反应20-24h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）化合物S1、
7.一种权利要求1或者2所述的Gasdermins蛋白PROTAC降解剂PROTAC GA-TA50化合物在制备治疗GSDMD/GSDME介导的疾病的药物中的应用，所述疾病包括细菌感染导致的脓毒血症、病毒感染导致的脏器损伤、化疗药物导致的脏器损伤、类风湿关节炎、炎性肠病、糖尿病肾病、肾纤维化、动脉粥样硬化、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默病或者癫痫。
8.一种权利要求1或者2所述的Gasdermins蛋白PROTAC降解剂PROTAC GA-TA50化合物在制备抑制内毒素LPS转染诱导GSDMD介导的巨噬细胞焦亡的药物中的应用；或者在制备抑制胆汁酸DCA诱导GSDME介导的肝实质细胞焦亡的药物中的应用；或者在制备抑制DCA协同LPS转染诱导GSDMD/GSDME协同介导的巨噬细胞焦亡的药物中的应用；或者在制备干预LPS诱导的脓毒症器官损伤和炎症反应的药物中的应用。
9.一种靶向降解GSDMD/GSDME蛋白的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或者2所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体体、赋形剂、稀释剂、辅剂或者媒介物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
...【技术特征摘要】
1.一种gasdermins蛋白protac降解剂protac ga-ta50化合物，其特征在于，所述化合物包括e3泛素连接酶配体-连接链-gsdmd/gsdme结合配体，其中所述e3泛素连接酶配体为沙利度胺；连接链为3碳至9碳链长范围的全碳链、不同聚合度的 peg链、不同杂环取代的连接链或者酰胺链；gsdmd/gsdme结合配体为没食子酸乙酯。
2.一种gasdermins蛋白protac降解剂protac ga-ta50化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式i所示：
3.一种权利要求2所述的gasdermins蛋白protac降解剂protac ga-ta50化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中在惰性气体下70-80℃加热反应20-24h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中与咪唑、tbscl在室温下反应10-12h；与acoh在室温下反应20-24h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）化合物s1、化合物s2与dmap、dcc在20-25℃下反应10-14h；步骤（4）中化合物s3与hcl/二恶烷在25-30℃下反应20-28小时。
7.一...
【专利技术属性】
技术研发人员：郝海平，许万峰，林杨昊，曹丽娟，崔双，李禹洁，金鑫，秦敏娜，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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