一种水解酸化改进技术制备药物剂米屈肼二水合物的方法技术

一种水解酸化改进技术制备药物剂米屈肼二水合物的方法，米屈肼中间体3‑（2,2,2‑三甲基肼）丙酸甲酯卤化物或甲基硫酸盐碱性水解后采用二氧化碳或二氧化硫酸性气体中和时产生的碳酸氢根或硫酸氢根和碳酸根或硫酸根离子水解程度上的差别，导致和目标产物形成胶状复盐混合体系对产品的分离和提纯至今没有更好地工艺解决。发明专利技术人对酸化缓冲稳步反应的控制技术的改进完全阻止了复盐和乳状物的形成，根据该方法可以通过常规的冷却结晶、离心分离、干燥等工段得到医药级的米屈肼原料药3‑（2,2,2‑三甲基肼）丙酸盐二水合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学和药物研究领域，具体说是一种水解酸化改进技术制备药物剂米屈肼二水合物“3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物”的技术方法。

技术介绍

1、mildronate®（米屈肼）由拉脱维亚有机合成研究所创建，属于脂肪酸 β-氧化的部分抑制剂类，由于其在缺血发生病理学中的细胞保护特性而为临床医生所熟知。数百项不同级别的研究致力于研究米屈肼的临床效果，米屈肼3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物作为一种新型心脏保护药，能有效调节心脏的能量代谢在缺血性心脏病的发病过程中改善心功能，米屈肼能调节心肌正常运作所必需的心脏组织中的氧气量与实际可用于新陈代谢的氧气量之间的平衡。因此，有效减少氧输送与氧耗的差异，同时减少氧气消耗，增加冠状动脉血流量，和血氧量。米屈肼作用机制是基于它是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。抑制肉毒碱的生物合成可减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积， 从而调节肉毒碱浓度，在缺血状态下，米屈肼可改善心脏的能量代谢，使脂本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种水解酸化改进技术制备药物剂米屈肼二水合物的方法，其特征在于：取90%氢氧化钾34g加入240ml乙醇中溶解，加入61g 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐温控18-20℃水解（用TLC或HPLC检测反应是否终止），温度降到室温时抽滤沉淀，除无机沉淀物，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后通入CO2气体进行使沉淀过滤，滤液加入含2g Na2B4O7的水溶液混合均匀后再用SO2气体酸化饱和至pH为8.2-8.5（pH酸度计测试），滤去形成的沉淀，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后减压浓缩，冷却结晶干燥得43g 3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物药物原料粗品，用...

【技术特征摘要】

1.一种水解酸化改进技术制备药物剂米屈肼二水合物的方法，其特征在于：取90%氢氧化钾34g加入240ml乙醇中溶解，加入61g 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐温控18-20℃水解（用tlc或hplc检测反应是否终止），温度降到室温时抽滤沉淀，除无机沉淀物，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后通入co2气体进行使沉淀过滤，滤液加入含2g na2b4o7的水溶液混合均匀后再用so2气体酸化饱和至ph为8.2-8.5（ph酸度计测试），滤去形成的沉淀，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后减压浓缩，冷却结晶干燥得43g 3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物药物原料粗品，用异丙醇或乙醇重结晶，熔点87-88℃，主含量＞99.0%，硫酸灰分0.07%。

2.根据权利要求1所述的方法其特征在于：取90%氢氧化钾34g加入240ml乙醇中溶解，加入61g 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐温控18-20℃水解（用tlc或hplc检测反应是否终止），温度降到室温时抽滤沉淀，除无机沉淀物，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后通入so2气体进行使沉淀过滤，滤液加入含3g nh4hco3的水溶液混合均匀后再用so2气体酸化饱和至ph为8.2-8.5（ph酸度计测试），滤去形成的沉淀，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后减压浓缩，冷却结晶干燥得44g 3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物药物原料粗品，用异丙醇或乙醇重结晶，熔点87-88℃，主含量＞99.0%，硫酸灰分0.05%。

3.根据权利要求1所述的方法其特征在于：取90%氢氧化钾34g加入240ml乙醇中溶解，加入61g 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐温控18-20℃水解（用tlc或hplc检测反应是否终止），温度降到室温时抽滤沉淀，除无机沉淀物，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后加入含2g nh4hco3的水溶液混合均匀后通入so2气体酸化除无机沉淀物，用2*20ml乙醇洗涤，加入含1.5g k2co3的水溶液，再用co2气体酸化饱和至ph为8.2-8.5（ph酸度计测试）滤去形成的沉淀，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并后减压浓缩，冷却结晶干燥得46g 3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物药物原料粗品，用异丙醇或乙醇重结晶，熔点88-89℃，主含量＞99.0%，硫酸灰分0.02%。

4.根据权利要求1所述的方法其特征在于：取90%氢氧化钾34g加入240ml乙醇中溶解，加入61g 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐温控18-20℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，
申请(专利权)人：衣伟男，
类型：发明
国别省市：