【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于肿瘤介入栓塞治疗领域，尤其是涉及一种可载氧可载药栓塞微球及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肝癌是常见的恶性肿瘤之一，肝癌多以乙肝病毒感染和肝硬化引起的癌变，大多数人确诊时就已经处于中晚期，肝内肿瘤负荷大，肝功能交叉等，失去了手术切除等根治的机会。
2、经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，tace)是一种经导管注入栓塞剂使肿瘤供血靶动脉闭塞，引起肿瘤组织的缺血坏死的治疗术。目前tace已经成为国际公认的中期肝癌首选治疗技术，在中国地区延伸至用于晚期肝癌治疗。常见的tace栓塞治疗会导致肿瘤缺氧的微环境，诱导hif-1α表达，间接促进新生血管的生成、多药耐药基因(mdr1)和p-糖蛋白(p-gp)表达上调，导致病灶供血恢复和抗药性生成，降低治疗效果。因此，具有载氧性能的可载药栓塞微球的研发成为提升tace治疗效果的重要环节。
3、目前已有的改善肿瘤组织中的缺氧微环境的方法包括：(1)利用无机纳米金属颗粒作为催化剂，催化肿瘤组织中的h2o2在原位分解产生氧气，然而这种方法产氧量受限于肿瘤组织内部有限的h2o2含量，且金属离子的引入有可能对机体产生潜在的毒性，影响临床转化；(2)利用氧载体，如血红蛋白、全氟碳化合物(perfluorochemicals,pfc)等将氧气输入到肿瘤内。pfc是一种具有良好生物相容性和化学惰性的氧气载体，能够通过范德华力大量的溶解氧气，载氧效率是血红蛋白的1.5倍。现有技术中有利用核素微球载全氟碳化
技术实现思路
1、专利技术目的：针对现有技术中高载氧量和高机械强度不能兼顾的问题，本专利技术公开了一种可载氧栓塞微球，该栓塞微球可以实现牢固栓塞和高效缓解栓塞导致的缺氧，改善栓塞术后新生血管生成和抗药性，有效地解决了采用液体载氧使得栓塞微球不能兼顾高载氧量和高机械强度的问题。
2、本专利技术还提供所述可载氧可载药栓塞微球的制备方法和应用。
3、本专利技术还提供所述可载氧可载药栓塞微球及其应用。
4、技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述一种可载氧栓塞微球，所述可载氧可载药栓塞微球包括微球基质材料和载氧材料，载氧材料以油状液滴形式被包裹在微球基质材料中。
5、其中，所述微球中液滴个数在3～18之间。
6、作为优选，所述微球中液滴个数为5～12之间。
7、其中，所述微球基质材料为水溶性的含氨基的天然高分子与含磺酸基的天然高分子的一种或多种的混合物。
8、作为优选，所述微球基质材料为明胶和卡拉胶。
9、其中，所述载氧材料为直链或环状碳氢化合物的氟取代物的一种或多种的混合物。
10、作为优选，所述载氧材料为全氟己烷、全氟辛基溴、全服三乙胺、全氟三丁胺、全氟萘烷、全氟三丙胺、全氟环己烷中的任意一种或者多种。
11、本专利技术所述的可载氧栓塞微球的制备方法，包括如下步骤：
12、(1)水相制备：将微球基质材料溶解在水中，加热搅拌状态下滴加载氧材料得到水相；
13、(2)油相制备：将液体石蜡在加热搅拌状态加入表面活性剂得到油相；
14、(3)在加热搅拌状态下，水相滴加到油相中，制备成初乳，降温形成固化乳液；
15、(4)往固化乳液中加入交联剂，形成交联的微球乳液，洗涤获得可载氧的药物栓塞微球。
16、其中，步骤(1)中的载氧材料与水相体积比为1：3～1：5；微球基质材料在水相中的浓度为2％～8％(g/ml)；所述加热搅拌转速为600～1200rpm，温度为40-70℃，时间为10-240min。
17、其中，步骤(2)中表面活性剂与液体石蜡的体积比为0.5‰～10‰，所述加热搅拌为转速为200～700rpm，温度为45-80℃，时间为10-120min。可采用现有报道中的搅拌转速速、表面活性剂比例或分筛手段得到不同粒径的微球。作为优选，步骤(2)中的表面活性剂为常用乳化剂，如失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、烷基磺酸钠、烷基苯磺酸钠、油酸钠、月桂醇聚氧乙烯(120)醚、硬脂酸锌等中的任意一种或者多种。
18、其中，水相和油相的质量比为1：10～1：2；所述加热搅拌转速为200～1000rpm，温度为40-80℃，时间为10-300min。
19、其中，步骤(4)中所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳二亚胺类交联剂中的一种或几种；所述交联剂在固化乳液的体积比例为0.5％-0.5‰；洗涤可以采用现有技术中报道的一些方式，如，有机溶剂、水或两者一定比例混合物反复清洗。
20、本专利技术所述可载氧可载药栓塞微球，所述可载氧可载药栓塞微球包括所述的可载氧栓塞微球，可载药物包括蒽环类、vegf抑制剂。
21、其中，所述蒽环类包括多柔比星、表柔比星、吡柔比星、阿柔比星、伊达比星等，vegf抑制剂包括甲磺酸仑伐替尼、甲苯磺酸化索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、苹果酸卡博替尼、盐酸凡德他尼、盐酸替沃扎尼、阿昔替尼酸、盐酸帕唑帕尼、盐酸安罗替尼、苹果酸法米替尼、丙氨酸布立尼布、尼达尼布乙磺酸盐等。
22、本专利技术所述的可载氧可载药栓塞微球或者所述的可载氧可载药栓塞微球在制备介入栓塞术治疗工具中的应用。
23、进一步地，所述的可载氧可载药栓塞微球或者所述的可载氧可载药栓塞微球在制备改善和提升经导管肝动脉化疗栓塞术治疗效果的工具中的应用。
24、作为优选，可载氧栓塞微球在制备血供丰富肿瘤肝癌经肝动脉化疗栓塞治疗工具或者药物中的应用。
25、凝胶型微球具有一定的脆性，处方工艺不得当会导致栓塞过程中微球破裂，失去栓塞作用。凝胶型微球中包裹液滴会降低微球内部机械强度，进一步增加破裂的风险，极大影响栓塞效果。本专利技术微球内部包裹的液滴具有载氧能力，微球内液滴质量与载氧能力呈正相关，但与微球整体机械强度呈负相关。本专利技术通过调控可载氧可载药栓塞微球中载氧材料的比例、水相制备中乳化剂的比例和转速、以及乳化的处方和工艺参数来调整微球中载氧材料液滴个数，载特定的液滴使得微球兼具优良机械性能和优良载氧释氧性能。
26、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
27、1、现有文献报道的可载氧药物栓塞微球的载氧剂以气体形式存在微球中，本专利技术载氧剂的存在形式是液滴状，载氧能力大大提高。
28、2、本专利技术通过控制处方工艺参数将微球中每个微球装载油状液滴个数控制在3～18之间，制备得到兼具优良机械性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可载氧栓塞微球，其特征在于，所述可载氧栓塞微球包括微球基质材料和载氧材料，载氧材料以油状液滴形式被包裹在微球基质材料中。
2.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述微球中每个微球装载油状液滴个数在3～18之间。
3.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述载氧材料为直链或环状碳氢化合物的氟取代物的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述微球基质材料可以装载药物，基质材料为水溶性的含氨基的天然高分子与含磺酸基的高分子的任意一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述载氧材料优选为全氟己烷、全氟辛基溴、全氟三乙胺、全氟三丁胺、全氟萘烷、全氟三丙胺、全氟环己烷中的任意一种或者多种；所述水溶性的含氨基的高分子材料为明胶、壳聚糖、聚丙烯酰胺和聚醚酰亚胺及其衍生物的任意一种或多种的混合物；含磺酸基的高分子材料为卡拉胶，岩藻多糖，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸聚合物和硫酸软骨素及其衍生物的任意一种或多种的混合物。
6.一种权利要求1
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的载氧材料与水相体积比为1：3～1：5；微球基质材料在水相中的浓度为2％～8％；所述加热搅拌转速为600～1200rpm，温度为40-70℃，时间为10-240min；步骤(2)中表面活性剂与液体石蜡的体积比为0.5‰～10‰，所述加热搅拌为转速为200～700rpm，温度为45-80℃，时间为10-120min。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)水相和油相的质量比为1：10～1：2；所述加热搅拌转速为200～1000rpm，温度为40-80℃，时间为10-300min；步骤(4)所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳二亚胺类交联剂中的一种或几种；所述交联剂在固化乳液的体积比例为0.5％-0.5‰，交联时间为0.5-12小时。
9.一种可载氧可载药栓塞微球，其特征在于，所述可载氧可载药栓塞微球包括权利要求1所述的可载氧栓塞微球，可载药物包括蒽环类或者VEGF抑制剂类。
10.一种权利要求1所述的可载氧栓塞微球或者权利要求2所述的可载氧可载药栓塞微球在制备介入栓塞术治疗工具中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种可载氧栓塞微球，其特征在于，所述可载氧栓塞微球包括微球基质材料和载氧材料，载氧材料以油状液滴形式被包裹在微球基质材料中。
2.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述微球中每个微球装载油状液滴个数在3～18之间。
3.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述载氧材料为直链或环状碳氢化合物的氟取代物的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述微球基质材料可以装载药物，基质材料为水溶性的含氨基的天然高分子与含磺酸基的高分子的任意一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的可载氧栓塞微球，其特征在于，所述载氧材料优选为全氟己烷、全氟辛基溴、全氟三乙胺、全氟三丁胺、全氟萘烷、全氟三丙胺、全氟环己烷中的任意一种或者多种；所述水溶性的含氨基的高分子材料为明胶、壳聚糖、聚丙烯酰胺和聚醚酰亚胺及其衍生物的任意一种或多种的混合物；含磺酸基的高分子材料为卡拉胶，岩藻多糖，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸聚合物和硫酸软骨素及其衍生物的任意一种或多种的混合物。
6.一种权利要求1所述的可载氧栓塞微球的制备方法，其特征在于...
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