【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于磁共振成像，具体涉及一种peg修饰gem两亲性化合物、一种共组装前药胶束及其应用。
技术介绍
1、近年来，癌症已经成为世界各地对人类最有害的疾病之一。然而，传统的治疗方法如化疗、手术和放射治疗，正遭受着疗效有限和可怕的副作用，开发新的低毒性、高性能治疗策略是非常必要的。粒径小于200nm的聚合物前药胶束可通过增强渗透性和滞留效应(epr)避免药物在血流中的渗漏，促进药物在肿瘤组织中的积累。近年来，大量具有良好抗肿瘤功效的药物载体被开发出来，而作为一种理想的给药系统，既要减少血液循环中的药物泄漏，又要在肿瘤部位快速准确地释放药物。
2、自组装的聚合胶束不稳定，容易在静脉注射后解离和药物过早释放。然而，过度的稳定性可能导致药物对肿瘤组织的释放延迟，从而影响聚合物胶束的治疗效果。具有刺激-响应的聚合物胶束不仅能够在药物到达肿瘤之前提高药物的稳定性，而且还能对特定的微环境做出反应，以精确控制的方式“按需”释放治疗药物。通过可切割化学键结合化疗药物的聚合药物前胶束有望避免药物在循环过程中的泄漏，同时它们会对肿瘤环境的刺激做出反应，从而加速药物的释放。这些刺激包括ph值、氧化还原电位、酶、活性氧(ros)等。在这些刺激物中，谷胱甘肽(gsh)是细胞内含量最丰富的非蛋白硫醇，在维持细胞内氧化还原活性方面发挥着重要作用。gsh浓度的变化与许多疾病有关，如帕金森氏症、免疫功能障碍、肝病和多种癌症。因此，生物系统中谷胱甘肽的选择性检测和定量可为某些疾病的早期诊断提供有价值的信息。此外，gsh浓度在细胞内(2-10mm)和细
3、传统的纳米载体往往是隐形的，这使得追踪它们的生物分布和定位肿瘤非常困难。近年来，聚集诱导发射(aie)探针在生物成像中表现出了良好的性能。考虑到肿瘤的特定环境，将聚集诱导猝灭(acq)探针如cy7添加到纳米载体上是很有趣的。在生理条件下，acq探针被包裹在纳米载体的疏水内核中，由于acq效应，纳米载体不显示或只显示低荧光，而一旦纳米载体对肿瘤环境做出反应，这些acq探针的荧光就会打开，使肿瘤变亮，然后释放探针。
4、然而，由于荧光成像本身的特性，其穿透深度只有1厘米左右，很难获得活体的结构信息。磁共振成像(mri)因其高穿透深度、无创和免于有害电离辐射的优点，已被公认为最重要的临床和常用的医学成像方式之一。传统的1h mri一般根据器官内部的水质子信号提供器官和软组织的解剖图像，通常使用t1加权或t2加权造影剂来提高成像对比度。而19fmri则直接检测到19f核信号，并与外源性氟化探针的浓度成正比，不存在可检测到的内源性19f信号而产生的背景干扰。因此，19f mri在病理成像中可以通过1h mri的解剖位置提供直观、准确的图像，是一种很有前途的1h mri的补充技术。除了联合成像模式外，激活的纳米探针还可以实时获取动态过程信息和功能信息，从而促进更具体的诊断。
技术实现思路
1、基于上述现有技术，本专利技术提供了一种peg修饰gem两亲性化合物、一种共组装前药胶束及其应用，本专利技术设计了用于肿瘤生物成像和治疗的gsh双响应peg-ss-fcy7/peg-ss-gem(psfg)共组装前药胶束，该前药胶束的一个片段是由亲水性的聚乙二醇(peg)与抗癌药物吉西他滨(gem)通过二硫键(-s-s-)连接组成治疗部分(psg)，另一片段是由亲水性的peg和荧光/磁共振双模态小分子fcy7通过二硫键相连组成成像部分(psf)，这种新型gsh双响应聚集诱导淬灭(acq)前药胶束能有效抑制肿瘤生长，并能照亮肿瘤，是肿瘤生物成像和治疗的潜在候选药物。
2、实现本专利技术上述目的所采用的技术方案为：
3、一种peg修饰gem两亲性化合物，具有如下结构通式：
4、
5、其中，n为正整数，介于10～30之间，f为氟-19。
6、一种peg修饰gem两亲性化合物的合成方法，包括如下步骤：
7、在氮气保护和碱存在的条件下，甲氧基聚乙二醇-巯基和式(i)发生取代反应，生成所述的peg修饰gem两亲性化合物；
8、其反应式如下：
9、
10、其中，式(i)化合物的合成方法参考相关文献(dasari m,acharya ap,kim d,lees,lee s,rhea j,molinaro r,murthy n.h-gemcitabine:a new gemcitabine prodrugfor treating cancer.bioconjug chem.2013；24(1):4-8.)，未做进一步修饰，具体合成路线如下：
11、
12、进一步，所述的碱为n,n-二异丙基乙胺。
13、进一步，所述的取代方法在室温下进行。
14、一种共组装前药胶束，由peg修饰gem两亲性化合物和peg修饰的氟化cy7两亲性化合物在水溶液或药学上可接受的含水介质中共组装形成。
15、其中，peg修饰的氟化cy7两亲性化合物psf的制备方法参照中国专利技术专利《一种peg修饰的氟化cy7胶束及其合成方法和应用》(专利号202210245169.8)。
16、一种共组装前药胶束的制备方法，包括如下步骤：
17、将peg修饰gem两亲性化合物和peg修饰的氟化cy7两亲性化合物溶解于与水互溶的有机溶剂中，得到有机溶液，将有机溶液缓慢滴入水溶液或药学上可接受的含水介质中，透析，干燥，得到所述的共组装前药胶束。
18、进一步，所述的有机溶剂为dmso。
19、一种共组装前药胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
20、一种共组装前药胶束在制备多模态成像剂中的应用。
21、进一步，所述的多模态成像包括19f磁共振成像和荧光成像。
22、与现有技术相比，本专利技术的优点与有益效果在于：
23、1、本专利技术的前药胶束(psfg)具有刺激-响应片段(-s-s-)，能对肿瘤区域过表达的gsh进行特异性响应，从而释放荧光/磁共振双模态探针小分子fcy7态和抗癌药物吉西他滨gem，提高抗癌药物的运输效率与靶向性，避免药物的泄漏。
24、2、本专利技术的荧光/磁共振双模态探针小分子fcy7和抗癌药物吉西他滨gem都被装载在胶束核层内部，在运输阶段均处于隐蔽状态，从而提高荧光/磁共振成像的对比度和降低因药物泄漏造成的生理毒性。
25、3、本专利技术中，peg修饰gem两亲性化合物和peg修饰的氟化cy7两亲性化合物的投料比可以准确、轻松的控制，药物的最大装载量可达28.3％，比传统胶束通过吸附作用装载药物的方式提高一倍以上。
26、4、本专利技术前药胶束肿对瘤区域过表达的gsh进行特异性响应后，荧光/磁共振双模态探针小分子fcy7态和抗癌药物吉西他滨本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种PEG修饰GEM两亲性化合物，其特征在于具有如下结构通式：
2.一种PEG修饰GEM两亲性化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的PEG修饰GEM两亲性化合物的合成方法，其特征在于：所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求2所述的PEG修饰GEM两亲性化合物的合成方法，其特征在于：所述的取代方法在室温下进行。
5.一种共组装前药胶束，其特征在于：由权利要求1所述的PEG修饰GEM两亲性化合物和PEG修饰的氟化Cy7两亲性化合物在水溶液或药学上可接受的含水介质中共组装形成。
6.一种共组装前药胶束的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的共组装前药胶束的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。
8.一种权利要求5所述的共组装前药胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种权利要求5所述的共组装前药胶束在制备多模态成像剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的共组装前药胶束的应用，其特征在于：所述
...【技术特征摘要】
1.一种peg修饰gem两亲性化合物，其特征在于具有如下结构通式：
2.一种peg修饰gem两亲性化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的peg修饰gem两亲性化合物的合成方法，其特征在于：所述的碱为n,n-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求2所述的peg修饰gem两亲性化合物的合成方法，其特征在于：所述的取代方法在室温下进行。
5.一种共组装前药胶束，其特征在于：由权利要求1所述的peg修饰gem两亲性化合物和peg修饰的氟化cy7两亲性化...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈世桢，肖龙，张磊，周欣，
申请(专利权)人：中国科学院精密测量科学与技术创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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