【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于分子影像探针，涉及核医学分子影像探针，具体涉及一种基于肿瘤代谢特异性靶向的，可用于在体诊断的新型分子影像探针及其制备方法和用途。
技术介绍
1、肿瘤是威胁人类健康的最重要疾病之一，能够早期诊断肿瘤，并对肿瘤病理区域进行准确勾画并加以分级，是提高肿瘤病人无进展生存期和治疗预后的关键。
2、以正电子放射断层扫描(pet)为代表的核医学成像，以及将核医学成像与常规成像技术结合的pet/ct，pet/mri，因其所具备的超高灵敏性和超高软组织分辨率等优势，在肿瘤的在体无创诊断、影像学病理分级、预后评估和图像指导的临床治疗方案选择方面越来越发挥着举足轻重的作用。
3、目前临床上使用最为广泛的正电子药物[18f]-2-脱氧葡萄糖(18f-fdg)，是一种放射性同位素18f标记的葡萄糖类似物，可在细胞膜葡萄糖转运蛋白的作用下摄入到细胞内，进入细胞后的fdg不能像葡萄糖一样经磷酸化分解代谢，因而能够特异性的滞留在葡萄糖高代谢的组织细胞区域。绝大多数的肿瘤区域的葡萄糖代谢显著高于肿瘤组织，因此18f-fdg在肿瘤的早期诊断、转移、治疗前后的疗效评估方面发挥着不可替代的作用。然而，葡萄糖高代谢的特征并非肿瘤区域独有，正常组织例如脑组织和肠道等、活化的免疫细胞及各类炎症病灶均在18f-fdg pet影像学上表现为活跃性的放射性浓聚区域。最新的研究表明，肿瘤组织中吸收和消耗最多葡萄糖的细胞为免疫细胞，而非肿瘤细胞(reinfeld etal.nature.2021；593:282–288)。这就解释了为什么某些肿瘤
4、中性氨基酸谷氨酰胺是人体中最为丰富的氨基酸之一，在血液中占氨基酸总量的20％，肌肉中占40％，为人体代谢提供碳源并为合成核酸和其他氨基酸提供氮源(altmanet al.nat rev cancer.2016；16:619–634)。谷氨酰胺在肿瘤细胞的多种代谢过程中起主导作用，例如生物合成、细胞信号传导，防止氧化损伤并参与细胞的稳态调节。最新的研究表明，在肿瘤微环境中，癌细胞吸收了最多的谷氨酰胺(reinfeld et al.nature.2021；593:282–288)。在肿瘤的发生发展过程中，缺乏谷氨酰胺的环境会造成肿瘤细胞的迅速凋亡(yuneva et al.j.cell biol.2007；178：93–105)。
5、为了维持输入大量的谷氨酰胺，癌细胞通过表面表达一种钠依赖的溶质载体蛋白——丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2(asct2)，主要将谷氨酰胺转运到癌细胞内(jinet al.oncogene.2016；35:3619–3625)。asct2主要在多种肿瘤的细胞膜上表达，如结直肠癌，肺癌，乳腺癌等，在肠粘膜上少量表达，具有较高的肿瘤特异性(schulte etal.mol.imaging biol.2017；19:421–428；hassanein et al.clin.cancer res.2013；19:560–570；van geldermalsen et al.oncogene.2016；35:3201–3208)。asct2的高水平表达已经被视为上述肿瘤不良预后的标志。
6、目前，针对asct2靶点开发出了一些抑制剂和小分子药物，取得了一定的肿瘤治疗效果。而针对asct2进行体内可视化，有助于实现诸如结直肠癌，肺癌，乳腺癌等恶性肿瘤的早期诊断，预后评估，并指导临床有针对性的选择更有效的治疗方案。目前并无针对asct2的正电子药物。通过开发能够高特异性靶向asct2的正电子药物，用于上述肿瘤的核医学成像，有望实现早期诊断及预后评估，帮助临床选择并制定出更有针对性的治疗方案，进一步提高病人的预后，延长病人的生存质量。
技术实现思路
1、本专利技术基于上述研究进行，针对在体正电子肿瘤诊断药物仍不能满足临床需求的现状，提供了一种基于肿瘤代谢相关的asct2特异性靶向的，可用于在体诊断的新型分子影像探针，以解决肿瘤无创特异性诊断的临床问题，克服现有正电子诊断探针的不足。
2、本专利技术第一目的在于提供一种基于氨基酸(谷氨酰胺)代谢通路的肿瘤诊断分子影像探针；第二目的在于提供该分子影像探针的制备方法；第三目的在于提供该探针在核医学成像中的应用。
3、本专利技术所采用的技术方案如下：先基于靶向谷氨酰胺转运体asct2的小分子抑制剂、大环配体螯合剂以及放射性核元素实现分子影像探针的合成，而后对其放射峰分布图、稳定性进行验证，符合要求后选择特异性高代谢谷氨酰胺的肿瘤进行检测验证，结果显示能够实现相应肿瘤的快速正电子成像，展现了号的肿瘤诊断效能。
4、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
5、本专利技术的第一方面，提供了一种分子影像探针，由靶向谷氨酰胺转运体asct2的小分子抑制剂、螯合剂以及放射性核素组成，结构示意图参见图1。
6、优选的，该三种组分的优选技术方案如下：
7、(1)靶向谷氨酰胺转运体asct2的小分子抑制剂为2-氨基-4-二(芳氧基苄基)氨基丁酸v9302，结构式如下所示：
8、
9、(2)螯合剂为大环配体螯合剂，具体选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7三乙酸(叔丁)酯-10乙酸琥珀酰亚胺酯(nhs-dota-tris(tbu)ester)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10四乙酸-琥珀酰亚胺酯(nhs-dota)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸-琥珀酰亚胺酯(nhs-nota)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)和1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)(notp)中的任一种，结构式如下：
10、
11、(3)放射性核素选自诊断用放射性核素和治疗用放射性核素，如镓-68、铜-64、锆-89中的一种或多种。
12、本专利技术的第二方面，提供了上述分子影像探针的制备方法，包括如下步骤：
13、a、诊断药物前体制备
14、将v9302与大环配体螯合剂以浓度比1:2混合，室温反应并经脱盐柱纯化后获得螯合剂修饰的v9302化合物，冻干后作为诊断药物前体；
15、b、分子影像探针制备
16、在步骤a制备得到的诊断药物前体溶液中添加放射性元素，调节反应溶液ph为酸性后，在60～100℃条件下反应10～30min(优选100℃，10min)，经脱盐柱纯化后得到分子影像探针。
17、优选的，步骤a中，v9302与大环配体螯合剂反应液的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分子影像探针，其特征在于，由靶向谷氨酰胺转运体ASCT2的小分子抑制剂、螯合剂以及放射性核素组成。
2.根据权利要求1所述的分子影像探针，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的分子影像探针，其特征在于：
4.权利要求1～3任一项所述的分子影像探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的分子影像探针的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求4所述的分子影像探针的制备方法，其特征在于：
7.权利要求1～3任一项所述的分子影像探针在制备核医学成像产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的核医学成像产品为高特异性靶向ASCT2的正电子药物，用于肿瘤的核医学成像。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为特异性高代谢谷氨酰胺的肿瘤，包括结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌、胆管癌、脑胶质瘤、肺鳞癌或胃癌。
10.一种核医学成像产品，包括活性组分以及药学上可接受的辅料，所述活性组分包括权利要求1～3任一项所述的分子影像探针
...【技术特征摘要】
1.一种分子影像探针，其特征在于，由靶向谷氨酰胺转运体asct2的小分子抑制剂、螯合剂以及放射性核素组成。
2.根据权利要求1所述的分子影像探针，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的分子影像探针，其特征在于：
4.权利要求1～3任一项所述的分子影像探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的分子影像探针的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求4所述的分子影像探针的制备方法，其特征在于：
7.权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：左长京，张璐，李玉超，罗秀，竺丽志，李俊豪，聂倩倩，张威，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：
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