【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种氟烷基取代吲哚衍生物及其合成方法与应用，属于新药合成。
技术介绍
1、吲哚及其衍生物作为一类重要的含氮杂环化合物，在药物设计合成中占据了重要的地位，是多种药物分子的核心骨架。目前已上市的药物如抗流感病毒药阿比朵尔(arbidol)、心血管药拉罗皮兰(laropiprant)、抗精神病药舍吲哚(sertindole)、囊性纤维化药替扎卡托(tezacaftor)和鼻炎用药雷马曲班(ramatroban)等均含有吲哚骨架。
2、近年来，氟原子或含氟基团(如三氟甲基、二氟甲基等)因具有显著改变化合物酸性、亲脂性及代谢稳定性等特性而常被引入到药物分子中，这也成为新药筛选的一种常用手段。大量的研究结果表明，氟烷基修饰的吲哚化合物如雷扎沙班(razaxaban)与阿西美辛(acemetacin)类似物、氟林卡那(flindokalner)及二氟甲基化色氨酸衍生物等在动物健康、微生物代谢、植物生长等方面扮演着重要的角色。然而，由于吲哚化合物本身的结构特点以及含氟基团的特殊性，在温和条件下绿色高效可控构筑氟烷基吲哚分子，尤其是吲哚苯环区域氟烷基取代的分子，具有非常大的挑战性。
3、因此，亟需开发一种简单、温和、绿色、高效可控、高收率制备苯环区域氟烷基取代吲哚分子的方法，这将为氟烷基修饰的吲哚化合物药物的合成与应用奠定基础。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种氟烷基取代吲哚衍生物及其合成方法与应用。本专利技术方法原料易得、稳定，制备方法
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种氟烷基取代吲哚衍生物，具有如下式1所示结构：
4、
5、根据本专利技术，式1化合物中，tbu为叔丁基，bn为苄基，et为乙基。
6、上述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，包括步骤：
7、于溶剂中，在可见光诱导金属钌催化剂催化的条件下，吲哚底物2和溴二氟乙酸乙酯经反应得到氟烷基取代吲哚衍生物；
8、
9、根据本专利技术，吲哚底物2中，tbu为叔丁基，bn为苄基。
10、根据本专利技术优选的，所述溶剂为二氯甲烷(dcm)、二氯乙烷(dce)或甲苯中的一种或两种以上的组合；优选为二氯乙烷。
11、根据本专利技术优选的，吲哚底物2的质量和溶剂的体积比为30-60mg/ml。
12、根据本专利技术优选的，所述可见光采用的光源为白光、蓝光或绿光；优选为蓝光。
13、根据本专利技术优选的，所述金属钌催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)，氯(五甲基环戊二烯)钌(ii)四聚体或三氯化钌中的一种；优选为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)。
14、根据本专利技术优选的，所述金属钌催化剂与吲哚底物2的摩尔比为0.01-0.5:1；优选为0.1:1。
15、根据本专利技术优选的，所述溴二氟乙酸乙酯与吲哚底物2的摩尔比为1-1.5:1；优选为1.1:1。
16、根据本专利技术，吲哚底物2可按现有技术制备得到；合成方法参见“angew.chem.int.ed.2017,56,3966”。
17、根据本专利技术优选的，反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上的组合；优选为氮气。
18、根据本专利技术优选的，反应温度为室温；反应时间为100-240min，优选反应时间为120min。
19、根据本专利技术，反应完成后所得反应液的后处理方法按现有技术即可。优选的，反应完成后所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液经硅胶柱层析分离得到氟烷基取代吲哚衍生物；硅胶柱层析分离所用洗脱液是沸程60–90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1。
20、上述氟烷基取代吲哚衍生物在抗肿瘤中的应用。
21、本专利技术的反应路线如下：
22、
23、其中，吲哚底物2以及烷基取代吲哚衍生物1中，tbu为叔丁基，bn为苄基，et为乙基。
24、本专利技术的技术特点及有益效果如下：
25、1、本专利技术以吲哚c3位叔丁基为辅助基团的吲哚底物2为原料，在可见光诱导钌催化剂催化的条件下实现了吲哚c6位的选择性二氟烷基化，合成c6位取代的二氟乙酸乙酯吲哚衍生物1。本专利技术方法原料易得、稳定，制备方法简洁、操作简便、一步构建吲哚衍生物，反应条件温和、易于实现、安全环保。
26、2、本专利技术在吲哚c3位引入叔丁酰基基团，第一，利用叔丁酰基的强吸电子性改变吲哚环上各位点的电子密度分布；第二，由于叔丁基空间位阻大，使叔丁基在空间排布上远离c4位，从而可以借助叔丁基的大空间位阻可以锁住吲哚活性c2位；第三，由于羰基氧具有很好的配位性，其可以与钌催化剂配位，导向钌催化剂选择性活化吲哚c4位，从而进一步改变了吲哚环各位点的电子密度分布，同时在溶剂化效应的辅助下，最终可以使吲哚c6位具有最富电子，因此可以在c6位发生高选择性的氟烷基自由基亲电加成反应。
27、3、本专利技术方法作为一个整体，反应底物结构、钌催化剂的类型、溶剂种类、可见光种类等条件发挥协同作用，共同作用实现本专利技术的优异效果，使得本专利技术方法反应选择性高，副反应少，目标产物收率高，可达80％及以上，为二氟烷基化吲哚衍生物药物的合成提供新的思路。
28、4、本专利技术合成的氟烷基取代的吲哚衍生物1具有一定的抗肿瘤活性，表明化合物1具有较好的生物活性，对未来抗肿瘤药物的研发具有指导意义。
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1.一种氟烷基取代吲哚衍生物，其特征在于，具有如下式1所示结构：
2.如权利要求1所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，包括步骤：
3.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)或甲苯中的一种或两种以上的组合；优选为二氯乙烷。
4.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，吲哚底物2的质量和溶剂的体积比为30-60mg/mL。
5.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述可见光采用的光源为白光、蓝光或绿光；优选为蓝光。
6.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属钌催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)，氯(五甲基环戊二烯)钌(II)四聚体或三氯化钌中的一种；优选为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)。
7.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属钌催化剂与吲哚底物2的摩尔比为0.01-0.5:1；优选为0.1:1。
9.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上的组合；优选为氮气；
10.如权利要求1所述氟烷基取代吲哚衍生物在抗肿瘤中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种氟烷基取代吲哚衍生物，其特征在于，具有如下式1所示结构：
2.如权利要求1所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，包括步骤：
3.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷(dcm)、二氯乙烷(dce)或甲苯中的一种或两种以上的组合；优选为二氯乙烷。
4.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，吲哚底物2的质量和溶剂的体积比为30-60mg/ml。
5.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述可见光采用的光源为白光、蓝光或绿光；优选为蓝光。
6.根据权利要求2所述氟烷基取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属钌催化剂为...
【专利技术属性】
技术研发人员：娄江，盛国栋，柳竹青，
申请(专利权)人：齐鲁工业大学山东省科学院，
类型：发明
国别省市：
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