【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于b细胞淋巴瘤2(bcl-2)蛋白的抑制剂。本文所描述的抑制剂可适用于治疗与bcl-2相关的疾病或病症。特定言的，本专利技术是关于抑制bcl-2的化合物及医药组合物、治疗与bcl-2相关的疾病或病症的方法及合成此等化合物的方法。
技术介绍
1、细胞凋亡或计划性细胞死亡为对于胚胎发育及维护组织稳态关键的生理过程。
2、细胞凋亡的失调涉及某些病变。细胞凋亡增加与诸如帕金森氏病(parkinson'sdisease)、阿兹海默氏病(alzheimer's disease)及局部缺血的神经退化性疾病相关。相反，实施细胞凋亡中的缺陷在癌症及其化学抗性的发展、自体免疫疾病、发炎疾病及病毒感染中起显著作用。因此，细胞凋亡缺失为癌症的表型特征中的一者(hanahan d.等人,《细胞(cell)》2000,100,57-70)。
3、bcl-2蛋白家族在肿瘤形成中起主要作用。bcl-2蛋白是基于bcl-2同源性(bh)域的存在来表征。抗凋亡蛋白含有所有bh1-4域；促细胞凋亡蛋白仅含有bh3域或含有多个bh域。bh3域在执行此等蛋白的促细胞凋亡功能中为必需的。在抗凋亡蛋白中，bh3域保持隐藏或埋藏于其他bh域内部，且因此其排他地充当细胞存活的保护剂。bcl-2蛋白使用bh域以彼此相互作用。抗细胞凋亡bcl-2蛋白与促细胞凋亡成员相互作用，且抑制其功能以维持细胞稳态。其为可决定癌细胞的命运的抗细胞凋亡蛋白与促细胞凋亡bcl-2蛋白的间的平衡的转变。
4、靶向bcl-2家族的癌症治疗剂主要已集中于使
5、需要可增加bcl-2的表现而诱发肿瘤或癌症中的细胞死亡的治疗剂。本专利技术意欲填补与当前bcl-2抑制疗法相关的此未满足的需求。
技术实现思路
1、本专利技术的第一态样是关于式(i)化合物：
2、
3、及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中：
4、x选自n及ch；
5、l选自键、c1-c6伸烷基、c2-c6伸烯基、c2-c6伸炔基、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nrl-、-nrl-及-o-；
6、rl选自h及c1-c3烷基；
7、r1选自c1-c6烷基、-n(r6)2、c3-c10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个r6取代，其中当r1为-n(r6)2时，则l不为-nrl-或-o-；
8、r2选自c3-c10环烷基、c3-c10环烯基、芳基、3员至15员杂环基及杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个r7取代；
9、r3选自h、c1-c6烷基及芳基，其中所述芳基视情况经一或多个r8取代；
10、或r2及r3连同其所连接的原子一起以形成视情况经一或多个r7取代的c6-c16芳基；
11、r4选自h及-oh；
12、r5选自芳基及5员至10员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基视情况经一或多个r9取代；
13、各r6独立地选自卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、-or15、侧氧基、-cn、-c(o)r12、-c(o)n(r12)2、-(ch2)oor12、-n(r12)2、-nhc(o)r12、-nhs(o)2r12、-s(o)2n(r12)2、-s(o)2r12、c3-c10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基视情况经一或多个卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-oh、侧氧基、-cn、c3-c10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基取代；
14、各r7独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤烷基、-oh、侧氧基、-c(o)r10、芳基及杂芳基，其中所述芳基及杂芳基视情况经一或多个r11取代；
15、各r8独立地选自卤素、c1-c6烷基及-oh；
16、各r9独立地选自卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤烷基、-cn、-c(o)n(r12)2、-c(o)or12、-(ch2)oor12、-oh、侧氧基、-n(r12)2、-nhc(o)r12、-nhs(o)2r12及-s(o)2n(r12)2；
17、各r10独立地选自c1-c6烷基、c1-c6卤烷基、-(ch2)p-n(r13)2、c3-c10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个r14取代；
18、各r11独立地选自卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、c3-c10环烷基、-or15、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
19、各r12独立地选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、c3-c10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
20、各r13选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、c3-c10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
21、各r14选自卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、c3-c10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
22、各r15独立地选自卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、c3-c10环烷基、-(ch2)q-芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；且
23、各n、o、p及q为独立地选自0、1及2的整数。
24、本专利技术的另一态样是针对医药组合物，其包括式(i)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体或互变异构体及医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂可进一步包含赋形剂、稀释剂或界面活性剂。
25、本专利技术的另一态样是关于一种治疗与bcl-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与bcl-2蛋白调节相关的疾病或病症的患者投与有效量的式(i)化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-A)化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-A-1)、(I-A-2)或(I-A-3)化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-B-1)或(I-B-2)化合物：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)为式(I-C-1)或(I-C-2)化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)为式(I-D-1)、(I-D-2)、(I-D-3)、(I-D-4)、(I-D-5)、(I-D-6)或(I-D-7)化合物：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)为式(I-E-1)、(I-E-2)、(I-E-3)、(I-E-4)、(I-E-5)、(I-E-6)、(I-E-7)、(I-E-8)、(I-E-9)或(I-E-10)化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-F-1)、(I-F-2)、(I-F-3)、(I-F-4)、(I-
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-G-1)、(I-G-2)、(I-G-3)或(I-G-4)化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为N。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为CH。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为键。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为C1-C6伸烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，L为亚甲基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，L为伸丙基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为-C(O)-。
17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为芳基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为杂环基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为6员杂环基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自-CF3、-N(CH3)2、
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，R1选自-CF3、-N(CH3)2、
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于，R1选自及
23.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为芳基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于，R2为苯基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为8员杂环基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，其中所述杂环基为双环。
28.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，其中所述杂环基为螺环。
29.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为8员杂环基，其中所述杂环基为双环及螺环。
30.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，且至少一个R7为侧氧基。
31.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，且至少一个R7为芳基。
32.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，且至少两个R7为芳基。
33.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为杂芳基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为10员杂芳基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为双环杂芳基。
36.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为13员杂芳基。
37.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为三环杂芳基。
38.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C3-C10环烷基。
39.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C6环烷基。
40.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C3-C10环烯基。
41.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C6环炔基。
42.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为杂芳基，且至...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(i-a)化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(i-a-1)、(i-a-2)或(i-a-3)化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(i-b-1)或(i-b-2)化合物：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中式(i)为式(i-c-1)或(i-c-2)化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中式(i)为式(i-d-1)、(i-d-2)、(i-d-3)、(i-d-4)、(i-d-5)、(i-d-6)或(i-d-7)化合物：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中式(i)为式(i-e-1)、(i-e-2)、(i-e-3)、(i-e-4)、(i-e-5)、(i-e-6)、(i-e-7)、(i-e-8)、(i-e-9)或(i-e-10)化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(i-f-1)、(i-f-2)、(i-f-3)、(i-f-4)、(i-f-5)、(i-f-6)、(i-f-7)、(i-f-8)或(i-f-9)化合物：
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(i-g-1)、(i-g-2)、(i-g-3)或(i-g-4)化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，x为n。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，x为ch。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，l为键。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，l为c1-c6伸烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，l为亚甲基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，l为伸丙基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，l为-c(o)-。
17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1为芳基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1为杂环基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1为6员杂环基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1选自-cf3、-n(ch3)2、
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，r1选自-cf3、-n(ch3)2、
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于，r1选自及
23.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为芳基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于，r2为苯基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为3员至15员杂环基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，r2为8员杂环基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，r2为3员至15员杂环基，其中所述杂环基为双环。
28.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，r2为3员至15员杂环基，其中所述杂环基为螺环。
29.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，r2为8员杂环基，其中所述杂环基为双环及螺环。
30.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，r2为3员至15员杂环基，且至少一个r7为侧氧基。
31.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，r2为3员至15员杂环基，且至少一个r7为芳基。
32.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，r2为3员至15员杂环基，且至少两个r7为芳基。
33.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为杂芳基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，r2为10员杂芳基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，r2为双环杂芳基。
36.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，r2为13员杂芳基。
37.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，r2为三环杂芳基。
38.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为c3-c10环烷基。
39.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为c6环烷基。
40.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为c3-c10环烯基。
41.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为c6环炔基。
42.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2为杂芳基，且至少一个r7为-c(o)...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗拉迪米尔·基希尔，弗拉迪斯拉夫·萨洛维奇·派奇史凯，亚历克西·蒲薛臣尼可夫，亚历山德拉·瓦希里耶维奇·艾维恰塔口，安德鲁·欧瑞，林俊鸿，尼哥雷·沙维奇哥，罗本·阿贝洋，
申请(专利权)人：伊尔治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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