【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于治疗糖尿病性肾病的来源于il-1r拮抗剂蛋白(il1ra)的肽。
技术介绍
1、白细胞介素1(il-1)是两种不同的促炎细胞因子蛋白il-1α和il-1β的总称。il-1通过结合多种类型细胞上的特异性跨膜受体(il-1r)发挥其作用。il-1的作用受到天然抑制剂的抵抗，例如可溶性il-1受体和il-1r拮抗剂蛋白(il1ra)。il1ra通过阻断il-1与细胞表面受体的相互作用而抑制il-1的作用。
2、本领域已经提出了靶向il-1以达到抗炎目的的治疗方法。这些包括在关节炎实验模型中施用重组il-1r拮抗剂蛋白、il-1捕获融合蛋白、抗il-1抗体、抗il-1ri和可溶性il-1ri和ii(gabay c等人2010年的综述)。
3、阿那白滞素(anakinra,us5075222)是一种重组产生的蛋白质，其含有n端、甲硫氨酰化、非糖基化形式的人il-1ra，可阻断il-1的作用，但没有任何可检测到的激动剂活性。阿那白滞素已被测试用于治疗类风湿性关节炎、成人发作斯蒂尔病、全身性发作幼年特发关节炎、骨关节炎和2型糖尿病。阿那白滞素被批准用于治疗类风湿性关节炎；它以注射浓缩物的形式提供，每剂100mg；它采用重组dna技术由经基因修饰的大肠杆菌制备；并且具有较高的分子量。
4、wo 2012/122985和wo 2017/063657公开了一种来源于il1ra的10个氨基酸的肽:sgrksskmqa(seq id no:1)，以及其在治疗各种疾病中的用途。seq id no:1先前已
5、糖尿病性肾疾病(dkd)，也称为糖尿病性肾病，以往并不被视为是一种免疫介导的疾病，因为代谢和血流动力学因素一直被认为是肾损伤的主要原因。然而，最近的研究支持先天免疫系统在dkd的发生和进展中发挥作用。与健康对照个体相比，在糖尿病性肾病患者的肾脏和在一些情况下还外周血中发现了促炎和抗炎细胞因子(包括il-1和il-4)的数量增加与全身和局部肾脏炎症的相关性(hickey 2018、araújo 2020、murakoshi 2020)。
6、进行性非感染性炎症涉及肾小球和肾小管细胞，导致肾功能逐渐丧失。血糖和血压应尽可能保持正常，这会延缓肾功能丧失。然而，由于没有开发出针对这种先天性炎症的特异性治疗方法，肾小球滤过和肾小管功能的下降不会停止，肾功能仍会继续丧失。在肾功能衰竭末期，治疗将会是慢性透析，在某些情况下需要进行肾移植。因此，需要采取干预措施，其预防或阻止炎症诱导的肾单位全部功能的下降，重点是抑制肾脏炎症。
7、通过测量尿液中的白蛋白可诊断患者患有糖尿病性肾病。尿白蛋白通常在点尿中测量并根据同一尿液样本中的肌酐进行校正，即acr mg/g。acr分为三组：正常白蛋白尿acr<30mg/g，微量白蛋白尿acr>30mg/g<300mg/g，以及大量白蛋白尿acr>300mg/g。有临床证据表明，acr越高，肾脏损害越严重。
8、尿白蛋白和肾损伤分子-1(kim-1)都是肾脏先天性炎症的生物标志物，如在涉及肾脏的各种自身免疫性疾病以及其他非自身免疫性疾病所见的(coca 2017,cai 2019,levey 2019)。人体肾活检已经证实在糖尿病性肾病各个阶段的肾小球、肾小管和间质中都存在炎症细胞(kahn 2019，calle 2021)。
技术实现思路
1、本文显示出本公开的来源于il1ra的肽可以显著降低肌酐校正的尿白蛋白(acr)和肌酐校正的肾损伤分子(kim-1/cr)。尿白蛋白和kim-1都是肾脏先天性炎症的生物标志物，可见于涉及肾脏的各种疾病，包括糖尿病性肾病。
2、由于糖尿病性肾病以往并不被视为是免疫介导的疾病，因此需要针对糖尿病性肾病的免疫介导和肾脏炎症的化合物和药物。
3、基于本文提供的实验数据，本公开的来源于il4ra的肽和化合物可能能够预防或阻止炎症诱导的肾脏肾单位的各种功能的下降。
4、基于本文提供的实验数据，本公开的来源于il4ra的肽和化合物可能能够抑制在糖尿病性肾病中观察到的肾脏炎症。
5、根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物是来源于il-1r拮抗剂蛋白(il1ra)的肽，或与来源于il1ra的肽具有至少70％同一性的其变体。
6、根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物是来源于il-1r拮抗剂蛋白(il1ra)的肽，或与来源于il1ra的肽具有至少70％同一性的其变体。
7、根据一个方面，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物是来源于il-1r拮抗剂蛋白(il1ra)的肽，或与来源于il1ra的肽具有至少70％同一性的其变体。
8、根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
9、根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
10、根据一个方面，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
11、根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的多聚体化合物，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
12、根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
13、根据一个方面，本公开涉及一种多聚体化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
14、根据一个方面，本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种应用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中，所述化合物是来源于选自SEQ IDNO:2-5的IL-1R拮抗剂(IL1RA)蛋白的肽，或与来源于IL1RA的所述肽具有至少70％同一性的其变体。
2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中，所述化合物是由来源于选自SEQ ID NO:2-5的IL1RA蛋白的5至35个连续的氨基酸残基组成的肽，或与来源于选自SEQ ID NO:2-5的IL1RA蛋白的所述肽具有至少70％同一性的其变体。
3.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽至少包括氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体。
4.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基为总长度至多为11至20个连续的氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述SEQ ID NO:1的变体包含一个或两个氨基酸取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述SEQ ID NO:1的变体包含一个氨基酸取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述SEQ ID NO:1的变体包含一个或多个保守性氨基酸取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽与1型IL-1受体(ILR1)结合，和/或干扰IL-1β与IL1R1的结合。
11.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)组成。
12.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含一个前述权利要求中任一项所述的肽的单体。
13.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含至少两个前述权利要求中任一项所述的肽的多聚体。
14.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含至少两个前述权利要求中任一项所述肽的多聚树枝状聚合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
16.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽并且还包含赖氨酸骨架的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
17.根据权利要求15-16中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个或两个氨基酸取代的SEQID NO:1的变体组成。
18.根据权利要求15-16中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
19.根据权利要求15-16中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1组成。
20.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物降低尿白蛋白与肌酐的比率(ACR)，和/或降低尿的生物标志物肾损伤分子-1(KIM-1)的水平，和/或降低尿KIM-1与肌酐的比率(KIM-1/CR)。
21.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物与有效量的抗糖尿病化合物和/或抗高血压化合物联合施用。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种应用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中，所述化合物是来源于选自seq idno:2-5的il-1r拮抗剂(il1ra)蛋白的肽，或与来源于il1ra的所述肽具有至少70％同一性的其变体。
2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中，所述化合物是由来源于选自seq id no:2-5的il1ra蛋白的5至35个连续的氨基酸残基组成的肽，或与来源于选自seq id no:2-5的il1ra蛋白的所述肽具有至少70％同一性的其变体。
3.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽至少包括氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体。
4.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽由以下组成：氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基为总长度至多为11至20个连续的氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续的氨基酸残基。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列sgrksskmqa(seq id no:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的seq id no:1的变体组成。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述seq id no:1的变体包含一个或两个氨基酸取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述seq id no:1的变体包含一个氨基酸取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述seq id no:1的变体包含一个或多个保守性氨基酸取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽与1型il-1受体(ilr1)结合，和/或干扰il-1β与il...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·斯坦尼斯，
申请(专利权)人：赛罗德斯私人有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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