【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及疾病预测，尤其涉及一种肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估系统。
技术介绍
1、肌萎缩侧索硬化症(als)是一种持续进展的神经退行性疾病，可导致严重残疾和死亡。目前，als的致病机制尚不清楚，也尚无有效的治疗靶点和疗效满意的治疗方案。als患病率为5/100000，发病率为1.7/100000，平均生存期短(中位生存期为2-5年)。尽管als于1869年首次被描述，但其诊断目前仍主要依赖于病史和神经系统检查。然而，在出现特征性临床症状或电生理变化时，als已进展到神经退行性变的中期，已有大量运动神经元丢失，病程已难以逆转。因此als的早期诊断、早期干预显得尤为重要。目前als的诊断主要基于患者的临床表现及医生的临床经验，这就导致了不少患者被漏诊或误诊。因此，一方面亟需找到灵敏可靠的生物学标志物，另一方面需要操作简便、经济的辅助检查手段为als诊断提供帮助。此外，als是一种持续进展性疾病，若al s生物标志物能进一步用于监测疾病进展和预测患者预后将对als的临床诊治大有裨益。
2、als有两种形式：家族性和散发性als(fals和sals)。sals占als患者的90％，而fals占其余10％。fals通过基因突变检测和家族史诊断，而sals则难以进行早期诊断。sals的病因尚不清楚，目前已经提出了多种不同的致病机制。当下迫切需要鉴定sals的生物标志物。
3、目前已有的关于als生物学标志物研究主要集中在临床症状、电生理、神经影像和生物化学几方面：
4、1、als临床症状：运动症状是
5、2、神经电生理：同芯针肌电图检查是als诊断和鉴别诊断的重要辅助检查，广泛性活动性失神经支配和慢性神经再生支配可较体格检查更早地发现下运动神经元病变，但同临床症状类似，当患者出现显著肌电图改变时，往往已在疾病中晚期，而肌电图对早期患者的特异性和敏感性均不理想；磁刺激运动诱发电位有助于发现als的上运动神经元病变，但敏感度不高。
6、3、神经影像学：常规影像学检查如磁共振成像，难以提供确诊als的依据，主要辅助进行鉴别诊断，排除结构性损害；功能磁共振、大脑运动皮质厚度分析、磁共振波谱成像、锥体束弥散张量成像、正电子发射计算机断层显像、单光子发射计算机断层成像术等技术作为生物标志物可反映上运动神经元受累的表现，但目前仍处于研究阶段，均因价格昂贵、实践性不强、特异性差难以推广。
7、4、生物化学：关于als早期诊断的生物化学标志物研究涉及免疫、炎症、氧化应激、细胞凋亡等多个领域，其中以神经丝轻链蛋白最具潜在辅助诊断价值。脑脊液和血清神经丝轻链蛋白增高在als中可提示上运动神经元病变，但该标志物缺乏特异性，难以直接应用于als的早期诊断和鉴别诊断。
8、sals的诊断仍然基于临床症状以及神经和电生理检查。由于临床异质性大和缺乏有效的生物标志物，一旦患者达到sals的诊断标准，通常已失去了多数运动神经元，限制了各种潜在疗法的治疗潜力。此外，在sals中评估疾病进展和治疗效果方面目前仍存在困难。如alsfrs-r评分等一些定量或半定量的功能量表已被用于评估疾病进展和治疗的有效性，然而，由于灵敏度低，这些量表的效用仍然存在争议。因此，至今尚未发现一个敏感度和特异性高，可在临床广泛应用的als诊断的生物学标记物，识别候选生物标志物可以促进早期诊断、早期治疗、准确的疾病进展评估和治疗效果。
9、脑脊液是反映中枢神经系统内病理变化的最直接的标本。然而，采集脑脊液具有较强侵入性，需要进行高风险操作，难以获得患者同意重复采集样本进行病情监测；相比之下，血液检查则侵入性、操作简单、价格便宜，使其更适合于疾病筛查。先前已报道的可能有助于als诊断的血液标志物包括炎症因子、血浆蛋白的神经丝轻链和泛素c末端水解酶l1等。这提示，血液检测可以在一定程度上反映als的疾病特征，血液生化标志物具有帮助als诊断和预后判断的潜力。然而，由于上述研究具有缺乏验证、样本量小等缺陷，目前上述als潜在生物标志物仍然存在争议。
10、近年来，蛋白质组学越来越多地被应用于探索生物标志物和描述疾病全貌、帮助更好地理解疾病机制。蛋白质组学分析具有高通量、客观和定量的优点，帮助理解多因素病理生理过程，并有助于开发有效的治疗干预措施。一些研究已使用高通量蛋白质组学方法来探索新的als生物标志物。然而，由于方法差异和样本量较小，这些研究的再现性有限。此外，专注于单一通路或一种特定类型的功能蛋白，限制了对疾病全貌的描述能力。既往对als生物标志物的报道主要集中在单一的蛋白或通路上。然而，单一蛋白的诊断效率是有限的，这可能是因为sals是一种具有多种病理机制的复杂疾病，而单一蛋白或通路不能充分反映高度复杂的疾病。
技术实现思路
1、为了克服上述技术缺陷，本专利技术的第一个方面提供一种肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其包括：
2、步骤s1：基于由als患者数据和健康对照组数据构成的测试集，通过无标记定量蛋白质组学初步筛选出若干潜在als血清生物标志物；
3、步骤s2：基于由als患者数据和健康对照组数据构成的验证集，通过elisa检测试剂盒检测所述若干潜在als血清生物标志物的表达水平，然后对于表达水平显著上调的als血清生物标志物依次进行主成分降维分析和相互作用分析，从而最终筛选出若干als血清生物标志物，并进行受试者操作特征分析以评估每种生物标志物在区分sals患者和健康对照组时的敏感性和特异性；
4、步骤s3：基于所述若干als血清生物标志物中的两种或两种以上，通过使用似然比方法构建逻辑回归模型来生成基于多种蛋白质的sals预测及预后评估模型，所述基于多种蛋白质的sals预测及预后评估模型用于根据多种蛋白质的浓度综合计算出一个评分结果，如果评分结果大于等于特定判断阈值，则判断为患有肌萎缩侧索硬化症。
5、进一步地，在步骤s1中，使用错误发现率分析鉴定差异表达蛋白；使用string数据库进行主多元成分分析、基因本体论富集分析、途径富集分析和蛋白质相互作用网络分析，以确定差异表达蛋白的功能聚类；进一步根据表达差异程度、分子功能和器官表达特异性筛选出若干潜在als血清生物标志物。
6、进一步地，所述若干候选als血清生物标志物包括分别由fkbp1a、cd84、camp、zyx、hba1、hbb、tln1、tpt1基因编码的蛋白质。
7、进一步地，所述基于多种蛋白质的sals预测及预后评估模型为：
8、log(p)＝0.002hbb+0.572camp+0.196tln1+0.900zyx+0.201tpt1-6.981
9、其中，公式中的hbb代表由hbb基因编码本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，在步骤S1中，使用错误发现率分析鉴定差异表达蛋白；使用STRING数据库进行主多元成分分析、基因本体论富集分析、途径富集分析和蛋白质相互作用网络分析，以确定差异表达蛋白的功能聚类；进一步根据表达差异程度、分子功能和器官表达特异性筛选出若干潜在ALS血清生物标志物。
3.如权利要求2所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，所述若干候选ALS血清生物标志物包括分别由FKBP1A、CD84、CAMP、ZYX、HBA1、HBB、TLN1、TPT1基因编码的蛋白质。
4.如权利要求3所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，所述基于多种蛋白质的sALS预测及预后评估模型为：
5.如权利要求3所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，所述基于多种蛋白质的sALS预测及预后评估模型为：
6.一种肌萎缩侧索硬化症预测及
7.如权利要求6所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估系统，其特征在于，所述若干候选ALS血清生物标志物选自由FKBP1A、CD84、CAMP、ZYX、HBA1、HBB、TLN1、TPT1基因编码的蛋白质中的两种或两种以上。
8.如权利要求7所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估系统，其特征在于，所述基于多种蛋白质的sALS预测及预后评估模型为：
9.如权利要求7所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估系统，其特征在于，所述基于多种蛋白质的sALS预测及预后评估模型为：
...【技术特征摘要】
1.一种肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，在步骤s1中，使用错误发现率分析鉴定差异表达蛋白；使用string数据库进行主多元成分分析、基因本体论富集分析、途径富集分析和蛋白质相互作用网络分析，以确定差异表达蛋白的功能聚类；进一步根据表达差异程度、分子功能和器官表达特异性筛选出若干潜在als血清生物标志物。
3.如权利要求2所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，所述若干候选als血清生物标志物包括分别由fkbp1a、cd84、camp、zyx、hba1、hbb、tln1、tpt1基因编码的蛋白质。
4.如权利要求3所述的肌萎缩侧索硬化症预测及预后评估模型的构建方法，其特征在于，所述基于多...
【专利技术属性】
技术研发人员：何璐，周勤明，陈晟，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：
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