【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种体内低毒性的抑制金葡菌毒素产生的合成肽及其应用。
技术介绍
1、金黄色葡萄球菌(金葡菌)是一类常见的革兰氏阳性致病菌，是引起烧伤及战伤感染、肺炎、心内膜炎、败血症、中毒性休克等致命性疾病的主要微生物之一。每年仅医院内感染金葡菌的人数就超过数百万，目前临床上对金葡菌的治疗多采用联合使用抗生素的办法，但是效果并不理想。由于金葡菌极易产生耐药性且无好的解决方法，常用的许多抗生素对之无效，控制金葡菌感染是临床医学亟待解决的问题之一。
2、金葡菌的主要致病物质是毒素，包括溶血毒素、杀白细胞素、肠毒素等。最新研究表明，金葡菌这些毒力因子的合成是受一种可调节rna分子，即rnaiii控制的，rnaiii激活毒力因子的基因转录，调节毒力因子的翻译。在细菌生长的对数早期其rnaiii水平低，但到对数晚期rnaiii水平会增加40倍，而rnaiii的水平是由金葡菌自身分泌的蛋白，即raniii激活蛋白(rna iii activating protein，rap)调节的，故rap又称为金葡菌毒力刺激因子。金葡菌持续分泌rap，在rap达到一定浓度后才有激活毒力因子产生的作用。没有rap产生的金葡菌本身并不致病。1998年balaban等在“science”杂志发表研究结果表明，用他们制备的rap免疫动物，其抗体可以有效地保护小鼠免受金葡菌的感染(balaban n,etal.autoinducer of virulence as a target for vaccine and therapy againststaph
3、本专利技术人前期经过反复的筛选实验及结构改造，制备了序列通式为：ch3(ch2)m-x-g-(cqhwwhwyc)-(r)n-y的化学合成修饰肽mrg。mrg能极好地溶于水，而且具有良好的抗金葡菌毒素活性。mrg已经获得美国专利(us10905735b2)和中国专利技术专利(zl201780021188.x)。随着深入研究，发现mrg小鼠体内静脉给药毒性较大，大于15mg/kg体重静脉给药会引起明显抽搐甚至死亡，大于75mg/kg体重静脉给药会引起小鼠全部死亡，对成药性造成明显影响。因此，对于体内低毒性的抑制金葡菌毒素产生的合成肽仍存在需求。
技术实现思路
1、针对现有技术中的缺陷，本专利技术的主要目的在于改善现有技术中修饰肽的体内毒性并保持生物活性。
2、由此，本专利技术提供一种基于mrg序列改构的新的合成肽mus-1。结果表明，改造后的化学合成肽mus-1与mrg相比，不但能极好地溶于水，还具有良好的抗金葡菌毒素活性，小鼠尾静脉给药(100mg/kg体重)未见明显毒性。
3、所述化学合成肽mus-1是在mrg序列基础上改构的，因此作用机制与mrg一致，即通过与金葡菌自分泌的rnaiii激活蛋白特异结合并抑制金葡菌的毒素产生，并经小鼠体内给药后未见明显毒性。
4、所述化学合成肽mus-1无论从来源还是从结构上完全是新的，未见任何文献报道。
5、因此，本专利技术的一个目的是提供一种化学合成的体内低毒性的抑制金葡菌毒素产生的合成肽。该合成肽能特异抑制金葡菌毒素的产生。
6、本专利技术提供的化学合成的体内低毒性的抑制金葡菌毒素产生的合成肽，是小分子多肽类似物，结构式如下：
7、ch3(ch2)10co-g-(cqhwwhwyc)-ddd-nh2
8、其中：
9、g代表：甘氨酸残基；
10、(cqhwwhwyc)中：c代表：l-型半胱氨酸残基；q代表：l-型谷氨酰胺残基；h代表：l-型组氨酸残基；w代表：l-型色氨酸残基；w代表：d-型色氨酸残基；y代表：l-型酪氨酸残基；
11、d代表：l-型天冬氨酸残基；
12、c代表的两个半胱氨酸残基通过二硫键相连。
13、优选地，
14、g代表：天然l-型甘氨酸残基；
15、(cqhwwhwyc)中：c代表：天然l-型半胱氨酸残基；q代表：天然l-型谷氨酰胺残基；h代表：l-型组氨酸残基；w代表：天然l-型色氨酸残基；w代表：天然色氨酸的d-型异构体；y代表：天然l-型酪氨酸残基；
16、d代表：天然l-型天冬氨酸残基。
17、优选地，所述化学合成肽mus-1能够与金葡菌毒力刺激因子rap特异结合。
18、优选地，所述化学合成肽mus-1能够抑制金葡菌毒素产生。
19、优选地，所述化学合成肽mus-1通过化学合成获得。
20、优选地，所述化学合成肽mus-1体内低毒性。
21、ch3(ch2)10co-为十二烷酰基。
22、本专利技术的另一目的是提供上述体内低毒性的抑制金葡菌毒素产生的合成肽在制备抗金葡菌感染的药物中的应用。
23、此外，本专利技术提供一种治疗与金葡菌感染相关的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的上述化学合成肽mus-1。
24、优选地，所述疾病包括金葡菌感染引起的烧伤及战伤感染、肺炎、心内膜炎、败血症、中毒性休克。
25、另外，本专利技术提供一种药物组合物，其包含上述的化学合成肽mus-1，以及药学上可接受的辅料。
26、传统抗生素治疗产生抗药性的原因主要为用药后细菌在生存压力下产生分解抗生素中有效基团的诱导酶。本专利技术利用特异抑制rap活性的多肽化合物建立的治疗金葡菌感染的方案，为一直困扰临床的抗药性金葡菌感染这一常见、多发且有致命性的疾病的治疗找到新的出路。
27、本专利技术对研制新型抗金葡菌感染的小分子多肽药物具有重要意义，并具有广泛的应用价值及广阔的市场前景。
28、本申请中，“合成肽”、“化学合成肽”、“环七肽修饰化合物mus-1”、“mus-1”具有相同的含义。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种肽，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的肽，其中，
3.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽能够与金葡菌毒力刺激因子RAP特异结合。
4.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽能够抑制金葡菌毒素产生。
5.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽通过化学合成获得。
6.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽体内低毒性。
7.权利要求1所述的肽在制备抗金葡菌感染的药物中的应用。
8.一种治疗与金葡菌感染相关的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的肽。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述疾病包括金葡菌感染引起的烧伤及战伤感染、肺炎、心内膜炎、败血症、中毒性休克。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的肽，以及药学上可接受的辅料。
【技术特征摘要】
1.一种肽，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的肽，其中，
3.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽能够与金葡菌毒力刺激因子rap特异结合。
4.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽能够抑制金葡菌毒素产生。
5.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽通过化学合成获得。
6.根据权利要求1所述的肽，其中，所述肽体内低毒性。
【专利技术属性】
技术研发人员：梁小平，王良友，夏文晖，
申请(专利权)人：重程投资管理上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。