【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，属于合成化学技。
技术介绍
1、德拉沙星(delafloxacin)，是由日本湧泳制药株会社(wakunaga pharmaceuticalco.,ltd.)于1996年开始研发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素，又名abt-492。具有优秀的广谱抗菌和杀菌活性，包括耐药葡萄球菌以及链球菌、厌氧菌等。德拉沙星葡甲胺盐为德拉沙星可溶的药用形式，用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(absssi)，用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(absssi)，可口服或静脉注射。
2、但是有关此中间体，即2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的合成报道并不多见。然而，现有文献及专利报道的合成方法，需要加入大量酸，产生大量酸性废水且反应液在一定的酸性条件产生杂质2,4,5-三氟苯乙酮和螯合物等，难以进行分离纯化，收率较低。不适合大规模的工业化生产。
3、专利cn113929579a公开了该关键中间体的一种合成方法，其使用丙二酸二乙酯与氯化镁和三乙胺作用下与2,4,5-三氟苯甲酰氯反应得到化合物2，而后经对甲苯磺酸水解脱羧得化合物1。其反应路线式如下所示：
4、
5、精细化工与专用化学品报道了该中间体的另一种合成方法，其使用丙二酸单乙酯钾在氯化镁和三乙胺作用下与2,4,5-三氟苯甲酰氯反应，而后经水解脱羧得到化合物1。其反应路线式如下所示：
6、
7、基于此，提出本专利技术。
技术实现思路>
1、本专利技术针对现有技术存在的不足，本专利技术提出了一种德拉沙星关键中间体的制备方法，大大简化了该工艺的操作，提高了收率和纯度，且所用溶剂均可回收，绿色环保。
2、
3、本专利技术以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料，合成中间体2,4,5-三氟苯甲酰氯，进一步与米氏酸反应，得到一种中间体1，中间体1在酸性条件下水解得到2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯。本专利技术合成工艺简单，具有较好收率，纯度达99％以上，溶剂可回收使用，绿色环保。
4、根据本专利技术的2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法包括以下步骤：
5、步骤(1)：向反应釜中依次加入非质子性溶剂、2,4,5-三氟苯甲酸，滴加酰化试剂，搅拌4～6h，无需后处理，待下一步使用。
6、步骤(2)：向反应釜中依次加入非质子性溶剂、米氏酸、三乙胺，控制温度0℃附近，滴加步骤(1)反应液，滴加结束转移室温下搅拌1～6h，分液后油层减压浓缩加入乙酸乙酯析晶，过滤后得中间体1。
7、步骤(3)：向反应釜中依次加入溶剂、中间体1、酸性试剂，升温至回流，搅拌2～12h，冷却至0℃附近过滤，得2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯。
8、优选地，根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯的一种或几种。
9、优选地，根据本专利技术的制备方法，步骤(3)的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的一种或几种。
10、优选地，根据本专利技术的制备方法包括以下步骤：
11、(1)2,4,5-三氟苯甲酰氯的具体步骤
12、在室温下，在非质子溶剂中加入2,4,5-三氟苯甲酸，滴加酰化试剂，滴加结束后，继续搅拌4～6h；
13、(2)中间体1的合成的具体步骤
14、在室温下，投入米氏酸、三乙胺、催化量的4-二甲氨基吡啶，冷却至0℃附近，滴加步骤(1)的反应液，滴加结束后，室温下搅拌1～6h。加入水静置分液，油层减压浓缩后加入乙酸乙酯析晶过滤得中间体1。
15、(3)2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的具体步骤
16、向反应釜中依次加入溶剂、中间体1、酸性试剂，升温至回流，搅拌2～12h，冷却至0℃附近过滤，得2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，纯度达99％以上，溶剂可回收使用，绿色环保。
17、优选地，在根据本专利技术的制备方法中，所述的步骤(1)非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯的一种或几种。
18、优选地，在根据本专利技术的制备方法中，所述的步骤(3)的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的一种或几种。
19、优选地，在根据本专利技术的制备方法中，所述的2,4,5-三氟苯甲酸、草酰氯、米氏酸、三乙胺的摩尔比为1:1.1～1.2:1.1～1.2:2.0～3.0。
20、优选地，在根据本专利技术的制备方法中，所述的中间体1和酸性试剂的摩尔比为1:1.1～1.2。
21、优选地，在根据本专利技术的制备方法中，所述的中间体1和步骤(3)中溶剂摩尔比为1:80～150。
22、本专利技术的有益效果：
23、1、本专利技术的制备方法在非质子溶剂中制备酰氯，操作简单，无需后处理。将酰氯溶液滴加至米氏酸溶液中，反应快速高效，反应完成后，仅需分液浓缩结晶，即可获得高纯度的中间体1，所用溶剂均可循环使用。中间体1在酸性条件下水解后直接冷却析晶，所得最终产品纯度达到99％以上。
24、2、本专利技术的制备方法反应转化率高，可重复性强，制备方法低，对设备要求低，易于工业化生产。
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1.一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，需要升温至回流进行反应，反应结束后冷却至0℃，过滤得2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的纯度在99％以上。
3.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中酰化试剂选自草酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的酸性条件是通过添加酸性试剂提供，酸性试剂选自醋酸、甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
6.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯的一种或几种。
7.根据权利要求1
8.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中酰化试剂选自草酰氯，2,4,5-三氟苯甲酸、草酰氯、米氏酸、三乙胺的摩尔比为1:(1.1～1.2):(1.1～1.2):(2.0～3.0)。
9.根据权利要求4所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：中间体1和酸性试剂的摩尔比为1:(1.1～1.2)。
10.根据权利要求7所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：中间体1和步骤(3)中溶剂摩尔比为1:(80～150)。
...【技术特征摘要】
1.一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，需要升温至回流进行反应，反应结束后冷却至0℃，过滤得2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的纯度在99％以上。
3.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中酰化试剂选自草酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的酸性条件是通过添加酸性试剂提供，酸性试剂选自醋酸、甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
6.根据权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴铜，吴其华，葛德培，李强，
申请(专利权)人：安徽森吉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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