【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含牛磺脱氧胆酸(taurodeoxycholic acid)或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗新型冠状病毒肺炎(covid-19)的组合物，更详细地，涉及包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗包括新型冠状病毒肺炎在内的下呼吸道感染疾病的药物组合物。
技术介绍
1、自从2019年确认其存在后，新型冠状病毒肺炎至今已在世界范围内发生两亿以上的患者并导致其中四百万以上的患者的死亡，是在世界范围内给人类的健康带来严重危险的流行病。新型冠状病毒肺炎为通过新型冠状病毒(sars-cov-2)传播的严重急性呼吸系统综合征。新型冠状病毒属于冠状病毒科(coronaviridae)，已知为与sars冠状病毒(sars-cov，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒)、mers冠状病毒(middle east respiratorysyndrome coronavirus，mers-cov，中东呼吸综合征冠状病毒)相似的病毒。尚未确认明确的作为感染源的宿主和传染途径，但有报告说通过与蝙蝠的接触被感染的可能性高，并且可以通过人与人之间的密切接触来传播。
2、新型冠状病毒为能够感染人类和多种动物的病毒，为基因大小为27～32kb的核糖核酸(rna)病毒。新型冠状病毒的潜伏期约为2周，主要表现为伴有发热的咳嗽、呼吸困难、气喘、咳痰等呼吸系统症状，此外，不仅表现出头痛、恶寒、流涕、肌肉痛等症状，还可以表现出食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化系统症状。
3、并且，新型冠状病毒还诱发下呼吸道
4、新型冠状病毒还特征性地诱发细胞因子释放综合征(cytokine releasesyndrome)或细胞因子风暴(cytokine storm)。细胞因子风暴为可以通过癌症、自身免疫疾病、感染性疾病等诱发的全身炎症综合征，以细胞因子的过度分泌和免疫细胞的过激活为特征。这样的细胞因子风暴诱发全身性的免疫反应引起高热、淋巴腺障碍、肝和脾脏肥大、血细胞减少症、铁蛋白过多症、中枢神经系统异常等，若不治疗，则可能发展为多器官障碍。并且，因全身性的免疫体系的过敏反应诱发多器官的二次功能衰竭而导致患者死亡(fajgenbaum et,al.n engl j med.2020dec 3；383(23):2255-2273)。现在，查明因新型冠状病毒肺炎诱发的细胞因子风暴引起的器官衰竭为导致死亡的主要原因，在病理学上，引起细胞因子风暴的主要原因为nlrp3炎性小体(inflammasome)的过度激活。为了防止细胞因子风暴，现在通常向患者联合给药皮质类固醇系列的类固醇，但却因全身性的免疫体系的过度抑制副作用及代谢的副作用而受到限制。
5、迄今，以治疗新型冠状病毒肺炎入院患者为目的得到美国食品药品监督管理局(fda)认证的药物以作为抗病毒剂的瑞德西韦(remdesivir)为代表，但用于防止由感染引起的全身炎症及由此引起的组织损伤的药物却寥寥无几。现在，为降低死亡风险而使用地塞米松等类固醇剂作为用于保守治疗方法的药剂，而作为抗炎用途的药物的作为白细胞介素-6(il-6)受体阻断剂的托珠单抗(tocilizumab)和作为jak抑制剂的巴瑞克替尼(baricitinib)虽得到紧急批准而使用，但却报告有多种副作用。根据作为美国国立卫生研究院(nih)的官方新型冠状病毒肺炎指导方案的“'covid-19treatment guidelinespanel”，美国食品药品监督管理局及美国国立卫生研究院的专家顾问针对作为肾上腺皮质类固醇制剂的地塞米松等类固醇制剂与托珠单抗、巴瑞克替尼的副作用和危险性发布了需要临床医生密切注意的限制和警告。例如，关于类固醇制剂，因全身代谢副作用而禁止10天以上的长期给药，警告说否则将大幅提高真菌机会性感染或病毒的再激活等二次感染的危险性。关于托珠单抗，分析共5件大规模临床试验的结果，对于治疗功效的评估，每个临床试验都遇到许多不同情况，仅在“remap-cap”和“recovery trials”两件临床试验中确认到显著的治疗效果，确认到在不联合给药类固醇的疗效低的限制，因此以使用时必须与类固醇联合给药的条件获得有条件的紧急批准，但警告了肝的酶数值上升、嗜中性粒细胞减少症、血栓症、二次感染上升的副作用隐患。关于巴瑞克替尼，分析2件大规模临床试验的结果，虽在“actt-2trial”中确认到治疗效果，但在“cov-barrier trial”中，却具有仅在危重患者组中确认到治疗效果等有关药效解释的局限，因此，以与类固醇联合给药的条件获得有条件紧急批准，但因观察到严重的感染和血栓相关的副作用而警告使用。因此，今后仍需要开发在有效减少新型冠状病毒肺炎引起的全身炎症的同时副作用少的治疗剂。并且，预测即使因地方病而改变新型冠状病毒肺炎的状态，还将持续出现因全身炎症而住院的患者，还存在变异引起的再流行的可能性，因此，仍需要确保安全性、有效性的抗炎剂。
6、新型冠状病毒感染后p2x7受体的激活引起的nlrp3炎性小体的过度激活为新型冠状病毒肺炎患者罹患肺炎的主要病因。p2x7受体全身性地分布在免疫细胞、肺上皮细胞及中枢神经系统细胞等，一旦发生包括新型冠状病毒在内的病原体感染，则(1)发生病毒刺突蛋白与作为病毒进入受体的ace2的相互作用，(2)因血管紧张素2的上升而(3)激活comc调节子。除上述一系列反应以外，由病毒的增殖诱导的细胞的坏死和因此而释放的atp激活p2x7受体诱发nlrp3炎性小体的过度激活，由此引起的全身炎症反应导致患者的死亡或者引起肺纤维化等严重的后遗症。
7、p2x7受体为由属于p2xn嘌呤受体组的复合物构成的离子通道受体，若刺激p2x7，则促进钾离子的细胞外释放以及钙离子与钠离子向细胞内的快速移动。在感染等疾病状态中，细胞坏死并因此大幅上升细胞外atp的浓度来激活p2x7受体。激活的p2x7激活nlrp3炎性小体，这因钾离子的释放和细胞内离子不均衡而增幅。nlrp3炎性小体激活时，pro-il-1β/18被激活而向组织流入，与凋亡的细胞一同加深周围组织的炎症反应。
8、然而，尽管已详细理解通过p2x7的nlrp3炎性小体的激活机制，但仍未开发出p2x7拮抗剂。一个个体中的多种p2x7亚型以及人与人之间多种p2x7的多型性成为开发p2x7拮抗剂的主要障碍。
9、胆汁酸(bile acid)在用于脂质、有害代谢产物及肠内营养素吸收的胆汁的分泌中为重要的生理分子，在人类的肝静脉的静脉周围肝细胞(perivenous hepa本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，用于预防或治疗下呼吸道感染疾病，其特征在于，包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸为由下述化学式2表示的化合物，
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述盐为钠盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐抑制选自由肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-8、白细胞介素-6或它们的组合组成的组中的炎症细胞因子的生成。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐为通过增加环磷酸腺苷来抑制核因子κB的激活并通过抑制P2X7的功能来抑制NLRP3炎性小体的激活的GPCR19激动剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述下呼吸道感染疾病为具有选自由因冠状病毒感染诱发的发热、咳嗽、咳痰、酸痛、咽喉痛、腹泻、结膜炎、头痛、皮肤发疹、呼吸困难、急性支气管炎、肺炎、肺脓肿、肾衰、肾功能障碍、败血性休克、败血症及细胞因子释
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，上述冠状病毒为选自由中东呼吸综合征冠状病毒、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒及新型冠状病毒组成的组中的一种以上。
8.一种预防下呼吸道感染疾病的方法，其特征在于，包括向个体给药牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤。
9.一种治疗下呼吸道感染疾病的方法，其特征在于，包括向个体给药牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤。
10.一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗下呼吸道感染疾病的药物组合物中的用途。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，用于预防或治疗下呼吸道感染疾病，其特征在于，包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸为由下述化学式2表示的化合物，
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述盐为钠盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐抑制选自由肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-8、白细胞介素-6或它们的组合组成的组中的炎症细胞因子的生成。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐为通过增加环磷酸腺苷来抑制核因子κb的激活并通过抑制p2x7的功能来抑制nlrp3炎性小体的激活的gpcr19激动剂。
6.根据权利要求1所述的药物组...
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