【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药用途，更具体的，涉及jak1或jak2作为靶点在制备治疗心脏纤维化疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、心血管疾病在世界范围内严重影响和威胁着人类健康，是造成人类死亡的主要原因之一。我国的心血管疾病已超过肿瘤和其他疾病，成为威胁居民生活健康的首要因素。其中心脏纤维化是导致心脏疾病发生和发展的关键因素，临床上心血管疾病的典型特征之一就是心脏纤维化。当心脏长期处于病理性应激状态下，将会诱发病理性心肌肥大甚至心肌细胞丢失，并且伴随着肌成纤维细胞活化和增殖导致间质和血管周围纤维化。如果这一些列改变不能在短时间内得到改善，将会导致心脏肥大、心脏收缩功能降低等，进一步导致心脏泵血能力降低，影响全身其他器官的血液和氧气供应，严重的心脏纤维化会导致心脏衰竭和其他严重并发症甚至个体死亡，严重威胁患者的生命健康。随着人口老龄化和不健康生活方式的普遍增加，心脏纤维化的发病率也在增加。因此，降低心脏纤维化水平被认为是改善心脏疾病最有效的治疗手段之一，而这其中的关键在于选择合适有效的治疗靶点。
2、酪氨酸蛋白激酶(janus tyrosine kinase,jak)属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由jak1、jak2、jak3和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase-2,tyk2)组成。细胞质中的信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator oftranscription,stat)家族是jak的下游靶点，stat家族蛋白包括stat1，stat2，stat3，stat4，stat
3、目前为止，心脏纤维化作为一种严重影响患者生存质量和生存时间的疾病，仍然缺乏强有效的治疗手段。现阶段心脏纤维化疾病的治疗手段主要包括药物治疗和手术治疗，但同时又有着各自的缺点和不足导致心脏纤维化的治愈仍然是一个难题，为此开发有效的治疗方法有着深刻健康意义和经济意义。
4、手术治疗对于严重的心脏纤维化患者来说是必要的，例如临床上经常采用心脏瓣膜置换手术用以修复和替换受损的心脏瓣膜，进而改善心脏功能，维持患者生存，同时，对于极端严重的心脏纤维化患者也会采取心脏移植的手术。然而，手术治疗由于其极高的风险性(手术创伤、出血、麻醉、感染等)和不可持续性(没有从根本上去除心脏纤维化的病因)导致了其在临床治疗实践中有很大的局限性。与此同时，药物治疗虽然有着相对较低的风险，但是在临床实践中医生可能会开具一些药物来控制心脏纤维化引起的症状，如减轻心脏负荷，改善心脏功能，并不能从根本上解决心脏纤维化症状。这主要是由于缺乏对心脏纤维化本身的机制研究以及针对心脏纤维化表型本身进行治疗的药物。
5、近年来开展的研究工作发现了一些可能用于治疗心脏纤维化的靶点，包括tgf-β信号通路、fibronectin、hmga1及bet等。另一方面，用于治疗癌症的car t疗法在治疗心脏纤维化上做出了有益尝试，在小鼠中利用基因工程编辑的car t细胞靶向杀死表达fap表面蛋白的成纤维细胞亚群，有效的减少了心脏纤维化的水平进而缓解了心衰的进程。但是一方面，由于相关药物在临床前研究中显示了巨大的安全隐患，或者治疗费用过高等问题，心脏纤维化的临床治疗开发进度停滞不前。另一方面，由于参与到心脏纤维化过程中的细胞具有多样性、异质性等复杂的特征，导致寻找治疗心脏纤维化的有效靶点需要进一步的细分。因此，深刻解析jak在心脏纤维化过程中的作用将为治疗心脏纤维化、延缓心力衰竭的临床转化打下坚实的理论基础，为发展有效、可行的临床治疗手段提供新的方法和策略。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述问题，提供jak1或jak2作为靶点在制备治疗心脏纤维化疾病的药物中的应用。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
3、对jak1或jak2基因或者其表达产物具有抑制作用的功能产品在制备筛选、缓解和/或治疗心脏纤维化的产品中的应用。
4、本专利技术以心脏肌成纤维细胞特异性敲除jak1或jak2小鼠以及其对照小鼠为实验对象。心脏纤维化模型：通过皮下埋入含有血管紧张素和肾上腺素的缓释泵构建小鼠心脏纤维化的动物模型；通过左前降支冠状动脉结扎手术建立心脏纤维化和心肌梗死模型。
5、在心脏纤维化造模后，与未进行造模的小鼠对比，对照小鼠展现出显著的心脏结构重塑、心肌肥大、心脏纤维化等症状。与此对应的是，jak1或jak2敲除小鼠对心脏纤维化有明显的改善作用。主要体现在与对照组相比心脏体重比显著更轻、心脏纤维化面积显著减少、心肌肥大表型显著更轻。此外，心肌梗死模型中jak1和jak2敲除可以显著增加心肌梗死损伤后的小鼠存活率。
6、因此，具体的，上述应用中，所述功能产品具备以下作用：
7、(1)降低心脏纤维化水平，和/或，
8、(2)减小心肌细胞肥大的面积，和/或，
9、(3)增加心肌梗死后的存活率。
10、以上结果提示抑制jak1或jak2水平可以改善心肌肥大和心脏纤维化症状，减少心肌梗死造成的死亡。为研究预防和治疗心脏纤维化疾病的新靶点和新策略提供了理论依据和临床基础。
11、因此，jak1或jak2基因可以作为药物靶点，构建jak1的体外细胞模型或者动物模型，用于筛选、缓解和/或治疗心脏纤维化的药物；jak1或jak2基因也可以作为基因治疗中的靶基因，设计并制备预防、缓解和/或治疗心脏纤维化的药物和/或生物学试剂，通过基因工程技术达到预防、缓解和/或治疗心脏纤维化的目的。例如以jak1或jak2为靶基因，设计可干扰jak1或jak2表达的双链sirna，通过化学方法合成以后，注射入人体，通过rna干扰的方法是jak1或jak2沉默来治疗心脏纤维化；还可以设计并构建jak的突变体，注射后进入细胞，竞争jak的原来的配体/受体互作体系，从而抑制jak的功能，起到治疗心脏纤维化的目的；此外，还可以以jak1或jak2为靶点设计小分子化合物抑制剂，从而为心脏纤维化治疗提供新的治疗性分子。
12、因此，优选的，上述应用中，所述功能产品选自以本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.对JAK1或JAK2基因或者其表达产物具有抑制作用的功能产品在制备筛选、缓解和/或治疗心脏纤维化的产品中的应用。
2.根据权利要求1所示的应用，其特征在于，所述功能产品具备以下作用：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述功能产品选自以下任一种：
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述功能产品为敲除JAK1或JAK2基因序列后肌成纤维细胞或者Postn阳性细胞。
【技术特征摘要】
1.对jak1或jak2基因或者其表达产物具有抑制作用的功能产品在制备筛选、缓解和/或治疗心脏纤维化的产品中的应用。
2.根据权利要求1所示的应用，其特征在于，所述功能产品具备以下作用：
【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆航，杨博，陈杰，乔燕，
申请(专利权)人：粤港澳大湾区精准医学研究院广州，
类型：发明
国别省市：
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