【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于诊断显像剂，具体涉及一种双聚体多肽、正电子分子探针及制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症是严重威胁人类健康的疾病，癌症的早期诊断和治疗可以减轻患者痛苦和精神、经济负担，争取让癌症患者早日康复。目前，大多数用于诊断与治疗的靶向药物为单克隆片段，其肿瘤穿透能力差，不能特异地被单核巨噬细胞系统捕获。因此，靶向药物的研究一直是肿瘤诊断和治疗的热点。
2、1971年，folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，肿瘤血管不仅可向肿瘤提供充足的营养，同时也是肿瘤细胞恶性生长和转移的重要条件。膜联蛋白a1(annexina1，anxal)是膜联蛋白超家族中的一员，它参与细胞信号转导、分化及凋亡等多种重要的生命过程。anxa1是肿瘤新生血管特异的标志物，是egfr的底物，可以特异性调节mapk/erk信号传导通路，同时作为pla2的抑制剂等参与信号转导、细胞凋亡、钙离子通道的形成等众多生理过程，其在肿瘤组织及癌前病变中表达明显高于在相应的正常组织中的表达，其与肿瘤的发生、发展、诊断及治疗密切相关。
3、糖模拟肽(carbohydrate mimetic peptide，cmp)是一短序列肽分子，能模拟生物大分子或细胞表面复杂的糖结构，常用于替代糖分子进行诱导免疫反应制备特异性抗体。cmp分子小，血浆清除快，在药代动力学方面极具优势，备受研究者青睐，现在也多用于筛选受体或抗体的特异性高亲和力配体。如能筛选出一种与肿瘤新生血管特异性结合的cmp，将有较好应用前景。shingo hatakeyama等在研究糖模拟
4、基于if7制备的18f-alf-p-scn-noda-if7和18f-alf-p-scn-nota-if7两种探针在u87脑胶质瘤荷瘤小鼠micro-pet显像中显示肿瘤部位有显像剂浓聚，但是显像剂在荷瘤小鼠体内本底过高且靶向性不佳，在此基础上，在不影响if7与肿瘤亲和力的前提下用gly-gly-gly-arg-asp-asn(gggrdn)对if7进行修饰改良，提高了if7的水溶性。水溶性高的药物能够减少肝、胃、肠组织的摄取，降低肝肠循环，加快血液的清除，促进药物肾脏的代谢，可获得更佳质量的显像图像。用正电子(18f)和单光子(99mtc)核素分别对gggrdn-if7进行标记，成功合成了18f-alf-noda-gggrdn-if7和99mtc-dtpa-gggrdn-if7示踪剂，通过核医学显像，u87脑胶质瘤荷瘤小鼠的肿瘤部位有明显的放射性浓聚，提高了示踪剂的显像效果，但是肿瘤对示踪剂摄取值较低。
技术实现思路
1、鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种双聚体多肽、正电子分子探针及制备方法和应用。本专利技术提供的多肽经放射性核素标记后，能够提高其在肿瘤中的摄取量，同时能够灵敏的、快速的与肿瘤特异性结合，对肿瘤进行显像。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种技术方案。
3、本专利技术提供了一种双聚体多肽，具有如序列表seq id no.1所示的氨基酸序列。
4、本专利技术提供了一种正电子分子探针，具有x-n-g所示的结构；其中x为正电子显像核素，n为双功能螯合剂，g为权利要求1所述的双聚体多肽。
5、优选地，所述双功能螯合剂为与异硫氰基定位结合和/或与羟基定位结合的双功能螯合剂。
6、优选地，所述双功能螯合剂为p-scn-bn-nota、p-scn-bn-noda、p-scn-bn-dota、dota-nhs、p-scn-bn-dtpa和p-scn-bn-nota中的一种或几种。
7、本专利技术提供了上述所述单光子或正电子分子探针的制备方法，包括以下步骤：
8、(1)将双功能螯合剂的溶液和双聚体多肽的溶液混合后，进行螯合反应，得到标记前体；
9、(2)将含标记前体的溶液与正电子显像核素溶液混合，进行螯合反应后，分离纯化，得到所述正电子分子探针。
10、优选地，所述双功能螯合剂的溶液和双聚体多肽的溶液的溶剂独立地为乙酸铵溶液、水、乙醇、磷酸盐缓冲液或二甲亚砜。
11、优选地，所述含标记前体的溶液中还包括alcl3。
12、优选地，所述标记前体和alcl3的摩尔比为1:1-3。
13、本专利技术还提供了所述正电子分子探针或所述的制备方法制备得到的正电子分子探针作为分子影像示踪剂的应用。
14、本专利技术提供的双聚体多肽，具有如序列表seq id no.1所示的氨基酸序列，即将两分子gggrdn-if7通过赖氨酸连接，形成的gggrdn-if7肽二聚体。该多肽经放射性核素标记后，能够提高其在肿瘤中的摄取量。
15、本专利技术还提供了一种正电子分子探针，具有x-n-g所示的结构；其中x为正电子显像核素，n为双功能螯合剂，g为上述技术方案所述的多肽，本专利技术以正电子核素进行标记，制备了靶向anxal的分子探针。阻断实验证实此类显像剂与anxal特异性结合，经正电子断层扫描显像，肿瘤可清晰显影，并进行肿瘤anxal表达的定量分析。为人类检测及诊治肿瘤病症提供了新的医疗途径。
16、本专利技术提供了正电子分子探针的制备方法，包括以下步骤：(1)将双功能螯合剂的溶液和双聚体多肽的溶液混合后，进行螯合反应，得到标记前体；
17、(2)将含标记前体的溶液与正电子显像核素溶液混合，进行螯合反应后，分离纯化，得到所述正电子分子探针。本专利技术提供的制备工艺简单、操作方便，耗时短、标记率高，标记物稳定，便于临床、科研及药物开发的进一步应用。
18、本专利技术还提供了所述正电子分子探针作为分子影像显像剂的应用。荷瘤鼠micropet显像表明，肿瘤清晰可见，肿瘤与背景对比度高。尾静脉注射1h后，肿瘤与正常肌肉组织对所述正电子分子探针的摄取比值高，提高所述正电子分子探针与肿瘤高表达的anxal特异性结合。阻断实验显示，在未标记anxal靶向肽阻断下，肿瘤中放射性浓聚显著降低，该结果证实所述正电子分子探针与anxal特异性结合。由于正电子分子探针与肿瘤血管内皮细胞高度表达的anxal特异性结合且放射性核素标记多肽具有组织渗透迅速的优点，因此本专利技术所述正电子分子探针可以灵敏的、快速的与肿瘤特异性结合，进而可以快速的对肿瘤进行显像，有利于对肿瘤的诊断和分析，进而有利于肿瘤的及早发现。
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1.一种双聚体多肽，其特征在于，具有如序列表Seq ID No.1所示的氨基酸序列。
2.一种正电子分子探针，其特征在于，具有X-N-G所示的结构；其中X为正电子显像核素，N为双功能螯合剂，G为权利要求1所述的双聚体多肽。
3.根据权利要求2所述的正电子分子探针，其特征在于，所述双功能螯合剂为与异硫氰基定位结合和/或与羟基定位结合的双功能螯合剂。
4.根据权利要求2所述的正电子分子探针，其特征在于，所述双功能螯合剂为p-SCN-Bn-NOTA、p-SCN-Bn-NODA、p-SCN-Bn-DOTA、DOTA-NHS、p-SCN-Bn-DTPA和p-SCN-Bn-NOTA中的一种或几种。
5.权利要求2～4任一项所述正电子分子探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述双功能螯合剂的溶液和双聚体多肽的溶液的溶剂独立地为乙酸铵溶液、水、乙醇、磷酸盐缓冲液或二甲亚砜。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述含标记前体的溶液中还包括AlCl3。
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