【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小分子化合物，特别是涉及一种靶向clec5a的小分子抑制剂及其应用。
技术介绍
1、髓系c型凝集素5a(c-type lectin domain containing 5a，clec5a)也称为髓系dap12相关凝集素1(mdl-1)，是一种ii型跨膜受体，主要在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中表达。clec5a的短胞质结构域与含有itam的跨膜接头dap-12相互作用，并导致dap-12磷酸化，随后通过syk激酶传递信号。clec5a不具有完整的ca2+配位和碳水化合物结合位点，在细胞表面呈现同二聚体结构。
2、到目前为止，clec5a已被证明能够识别多种病毒病原体，包括登革热病毒(denguevirus，dv)、日本脑炎病毒(japanese encephalitis virus，jev)和流感病毒。clec5a与dv结合并激活信号级联，同时释放促炎性细胞因子有助于dv感染患者的病理生理变化。clec5a识别dv后，dap-12被磷酸化，导致syk活化；随后诱导促炎细胞因子il-1β和il-18，激活nlrp3炎症小体和caspase-1，最终触发细胞焦亡。此外，dv可以上调clec5a的表达，进而激活小鼠单核吞噬细胞中的核因子nrf2，导致增强肿瘤坏死因子(tnf)-α的生成。抗体介导的clec5a阻滞剂减弱了由dv感染的巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，这表明clec5a靶向可以改善组织损伤。clec5a与骨髓源性破骨细胞中的dap-12和dap-10结合后，在破骨细胞生成和骨重塑中也是必不可少的。
3、在clec5a-/-小鼠中观察到dv诱导的骨溶解活性的减弱，并且在野生型小鼠中持续给予clec5a拮抗剂也抑制了dv激活的骨溶解活性。jev与clec5a结合并在巨噬细胞中诱导dap-12磷酸化。抗体介导的clec5a阻滞剂抑制了jev诱导的小胶质细胞促炎细胞因子的释放，并防止了周围组织对神经细胞的损伤。此外，clec5a抗体治疗可减少含有白细胞的jev向中枢神经系统的渗透，减轻神经炎症，并降低jev诱导的小鼠致死率。在最近的一项研究中，证实clec5a与流感病毒的血凝素(hemagglutinin，ha)蛋白相互作用。抗体介导的clec5a阻断或clec5a沉默导致人类巨噬细胞产生的促炎性细胞因子水平降低。与野生型小鼠相比，clec5a-/-小鼠的促炎性细胞因子水平降低，肺部免疫细胞浸润减少，生存率提高，这表明clec5a在炎症反应中起着关键作用，从而有助于流感的致病性。然而，靶向clec5a的小分子药物还未见报道。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种靶向clec5a的小分子抑制剂及其应用，本专利技术通过数据库分析发现能与clec5a结合的小分子化合物；然后，通过spr等实验验证小分子化合物与clec5a的结合；最后，通过功能验证确认小分子化合物的效果。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种靶向clec5a的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂的结构为如下结构中的任一种：
4、
5、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备治疗乙肝药物中的应用。
6、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
7、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备诱导干扰素药物中的应用。
8、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备降低乙肝病毒感染血清中hbsag含量药物中的应用。
9、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备降低乙肝病毒感染血清中hbv dna含量药物中的应用。
10、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备降低乙肝病毒感染肝脏内hbcag含量药物中的应用。
11、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备增加乙肝病毒感染血清中hbs ab含量药物中的应用。
12、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备增加乙肝病毒感染血清中ifnɑ含量药物中的应用。
13、本专利技术还提供了上述技术方案所述的小分子抑制剂在制备增加乙肝病毒感染血清中ifnβ含量药物中的应用。
14、本专利技术的有益效果为：
15、本专利技术提供的小分子抑制剂对clec5a蛋白显示出优异的体外亲和力，对hbv复制的抑制和干扰素的诱导有很强的作用以及低细胞毒性，靶向clec5a的小分子抑制剂c4治疗持续降低血清hbsag和hbv dna以及肝内hbcag的水平，同时增加血清hbsab的阳性率和水平，以及血清ifnα和ifnβ的水平。
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1.一种靶向CLEC5A的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂的结构为如下结构中的任一种：
2.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备治疗乙肝药物中的应用。
3.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
4.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备诱导干扰素药物中的应用。
5.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备降低乙肝病毒感染血清中HBsAg含量药物中的应用。
6.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备降低乙肝病毒感染血清中HBV DNA含量药物中的应用。
7.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备降低乙肝病毒感染肝脏内HBcAg含量药物中的应用。
8.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备增加乙肝病毒感染血清中HBsAb含量药物中的应用。
9.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备增加乙肝病毒感染血清中Ifnɑ含量药物中的应用。
10.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备增加乙肝病毒感染血清中Ifnβ含量药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种靶向clec5a的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂的结构为如下结构中的任一种：
2.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备治疗乙肝药物中的应用。
3.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
4.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备诱导干扰素药物中的应用。
5.权利要求1所述的小分子抑制剂在制备降低乙肝病毒感染血清中hbsag含量药物中的应用。
6.权利要求1所述的小分子抑...
【专利技术属性】
技术研发人员：周钢桥，杨爱清，曹鹏博，齐欣，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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