【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及一种修饰的造血干细胞，例如，包括组成型活性的修饰的cd117，以及它们用于造血干细胞移植的用途。
技术介绍
1、造血细胞移植(hct)通常包括将从骨髓、外周血或脐带血中获得的自体或同种异体供体造血干细胞(hsc)或造血干祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells，hspc)静脉内输注到骨髓或免疫系统受损或有缺陷的受试者体内。hct可以作为治疗许多疾患的疗法的一部分来实施，所述疾患包括癌症，诸如白血病和先天性免疫缺陷疾患。
2、hct通常伴有制备或调理方案(conditioning regimen)，以清除内源性hsc的骨髓龛(bone-marrow niche)，以便供体hsc植入。目前的调理方案可以包括用dna损伤辐照和/或化疗进行治疗，这可能具有毒性作用，从而限制hct的使用。最近，开发了一种靶向和清除hsc的非基因毒性方法，该方法使用了结合人cd117(c-kit)的抗体，一种在hsc和祖细胞(hspc)的表面上表达的受体酪氨酸激酶。已经证明用抗c-kit抗体治疗会体外抑制人的造血作用，耗尽异种移植有人细胞的小鼠体内的人hsc，并安全地耗尽非人灵长类动物的hsc(agarwal,r.et al.,blood(2019)134(supplement_1):800。
3、尽管如此，本领域仍然需要用于hct的改进的组合物和方法，包括具有毒性降低和移植的hsc和/或hspc的植入增加的调理方法。本公开满足了这种需求。
技术实现
1、本公开尤其提供了新型修饰的cd117多肽和相关组合物以及其在造血干细胞移植中的使用方法。在特定实施方式中，修饰的cd117多肽能够在缺失干细胞因子(scf)结合的情况下在hsc和/或hspc中进行信号转导。在某些实施方式中，当在细胞(例如，hsc和/或hspc)中表达或存在时，修饰的cd117多肽提供组成型信号转导和/或cd117介导的激酶活性。因此，在特定实施方式中，当在hsc和/或hspc中表达或存在时，修饰的cd117多肽在与阻断scf与cd117结合的抗体结合时允许进行cd117信号转导。
2、一方面，本公开提供了修饰的cd117多肽，与野生型cd117多肽相比，其包括一个或多个氨基酸修饰，例如一个或多个氨基酸置换、插入或缺失。在某些实施方式中，所述修饰的cd117多肽包括一个或多个氨基酸置换，例如在野生型人cd117中存在的以下的氨基酸的一个或多个处：n505或d816，诸如，d816v置换和/或n505i置换。在具体的实施方式中，所述一个或多个氨基酸修饰位于野生型cd117多肽的胞外结构域的表面暴露的氨基酸残基或区域内、跨膜区内或胞内结构域内，例如近膜区或激酶结构域。在特定实施方式中，所述修饰的cd117多肽与野生型cd117多肽或其功能片段具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同源性。在某些实施方式中，所述野生型cd117多肽是野生型人cd117多肽，任选地具有下列氨基酸序列之一：
3、mrgargawdflcvlllllrvqtgssqpsvspgepsppsihpgksdlivrvgdeirllctdpgfvkwtfeildetnenkqnewitekaeatntgkytctnkhglsnsiyvfvrdpaklflvdrslygkedndtlvrcpltdpevtnyslkgcqgkplpkdlrfipdpkagimiksvkrayhrlclhcsvdqegksvlsekfilkvrpafkavpvvsvskasyllregeeftvtctikdvsssvystwkrensqtklqekynswhhgdfnyerqatltissarvndsgvfmcyanntfgsanvtttlevvdkgfinifpminttvfvndgenvdliveyeafpkpehqqwiymnrtftdkwedypksenesniryvselhltrlkgteggtytflvsnsdvnaaiafnvyvntkpeiltydrlvngmlqcvaagfpeptidwyfcpgteqrcsasvlpvdvqtlnssgppfgklvvqssidssafkhngtveckayndvgktsayfnfafkgnnkeqihphtlftplligfvivagmmciivmiltykylqkpmyevqwkvveeingnnyvyidptqlpydhkwefprnrlsfgktlgagafgkvveataygliksdaamtvavkmlkpsahlterealmselkvlsylgnhmnivnllgactiggptlviteyccygdllnflrrkrdsficskqedhaeaalyknllhskesscsdstneymdmkpgvsyvvptkadkrrsvrigsyierdvtpaimeddelaldledllsfsyqvakgmaflaskncihrdlaarnillthgritkicdfglardikndsnyvvkgnarlpvkwmapesifncvytfesdvwsygiflwelfslgsspypgmpvdskfykmikegfrmlspehapaemydimktcwdadplkrptfkqivqliekqisestnhiysnlancspnrqkpvvdhsvrinsvgstasssqpllvhddv(seqid no:1)；或
4、mrgargawdflcvlllllrvqtgssqpsvspgepsppsihpgksdlivrvgdeirllctdpgfvkwtfeildetnenkqnewitekaeatntgkytctnkhglsnsiyvfvrdpaklflvdrslygkedndtlvrcpltdpevtnyslkgcqgkplpkdlrfipdpkagimiksvkrayhrlclhcsvdqegksvlsekfilkvrpafkavpvvsvskasyllregeeftvtctikdvsssvystwkrensqtklqekynswhhgdfnyerqatltissarvndsgvfmcyanntfgsanvtttlevvdkgfinifpminttvfvndgenvdliveyeafpkpehqqwiymnrtftdkwedypksenesniryvselhltrlkgteggtytflvsnsdvnaaiafnvyvntkpeiltydrlvngmlqcvaagfpeptidwyfcpgteqrcsasvlpvdvqtlnssgppfgklvvqssidssafkhngtveckayndvgktsayfnfafkeqihphtlftplligfvivagmmciivmiltykylqkpmyevqwkvveeingnnyvyidptqlpydhkwefprnrlsfgktlgagafgkvveataygliksdaamtvavkmlkpsahlterealmselkvlsylgnhmnivnllgactiggptlv本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂以及修饰的造血干细胞(HSC)或造血干祖细胞(HSPC)，其中所述修饰的HSC或HSPC包括修饰的CD117多肽，任选地，其中所述修饰的CD117多肽具有组成型c-Kit信号转导和/或激酶活性，并且任选地，其中所述修饰的细胞在与能够抑制仅表达野生型CD117的HSPC的增殖和/或存活的抗c-Kit单克隆抗体接触时能够增殖和/或存活。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述修饰的CD117的c-Kit信号转导和/或激酶活性基本上不被抗c-Kit单克隆抗体抑制。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述抗c-Kit单克隆抗体抑制SCF与CD117的结合。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述抗c-Kit单克隆抗体包括存在于JSP191、AB85、CDX-0159或FSI-174中任一种中的六个CDR中的一个或多个。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述抗c-Kit单克隆抗体是JSP191、AB85、CDX-0159或FSI-174中的任一种。p>
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述抗c-Kit抗体是JSP191。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述抗c-Kit抗体是FSI-174。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，与所述野生型CD117多肽相比，所述修饰的CD117包括一个或多个氨基酸修饰。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述一个或多个氨基酸修饰包括一个或多个氨基酸置换、插入或缺失。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述氨基酸修饰的一个或多个存在于所述修饰的CD117多肽的胞外结构域的表面暴露的氨基酸残基内、跨膜结构域内或胞内结构域内。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述修饰的CD117多肽包括野生型人CD117中存在的以下氨基酸的一个或多个的置换或缺失：N505或D816。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，与野生型人CD117相比，所述修饰的CD117多肽包括D816V置换和/或N505I置换。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中，所述修饰的CD117多肽具有与野生型CD117多肽至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同源性。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的药物组合物，其中，所述野生型CD117多肽是野生型人CD117多肽，任选地具有下列氨基酸序列之一：MRGARGAWDFLCVLLLLLRVQTGSSQPSVSPGEPSPPSIHPGKSDLIVRVGDEIRLLCTDPGFVKWTFEILDETNENKQNEWITEKAEATNTGKYTCTNKHGLSNSIYVFVRDPAKLFLVDRSLYGKEDNDTLVRCPLTDPEVTNYSLKGCQGKPLPKDLRFIPDPKAGIMIKSVKRAYHRLCLHCSVDQEGKSVLSEKFILKVRPAFKAVPVVSVSKASYLLREGEEFTVTCTIKDVSSSVYSTWKRENSQTKLQEKYNSWHHGDFNYERQATLTISSARVNDSGVFMCYANNTFGSANVTTTLEVVDKGFINIFPMINTTVFVNDGENVDLIVEYEAFPKPEHQQWIYMNRTFTDKWEDYPKSENESNIRYVSELHLTRLKGTEGGTYTFLVSNSDVNAAIAFNVYVNTKPEILTYDRLVNGMLQCVAAGFPEPTIDWYFCPGTEQRCSASVLPVDVQTLNSSGPPFGKLVVQSSIDSSAFKHNGTVECKAYNDVGKTSAYFNFAFKGNNKEQIHPHTLFTPLLIGFVIVAGMMCIIVMILTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWE...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，包括药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂以及修饰的造血干细胞(hsc)或造血干祖细胞(hspc)，其中所述修饰的hsc或hspc包括修饰的cd117多肽，任选地，其中所述修饰的cd117多肽具有组成型c-kit信号转导和/或激酶活性，并且任选地，其中所述修饰的细胞在与能够抑制仅表达野生型cd117的hspc的增殖和/或存活的抗c-kit单克隆抗体接触时能够增殖和/或存活。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述修饰的cd117的c-kit信号转导和/或激酶活性基本上不被抗c-kit单克隆抗体抑制。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述抗c-kit单克隆抗体抑制scf与cd117的结合。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述抗c-kit单克隆抗体包括存在于jsp191、ab85、cdx-0159或fsi-174中任一种中的六个cdr中的一个或多个。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述抗c-kit单克隆抗体是jsp191、ab85、cdx-0159或fsi-174中的任一种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述抗c-kit抗体是jsp191。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述抗c-kit抗体是fsi-174。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，与所述野生型cd117多肽相比，所述修饰的cd117包括一个或多个氨基酸修饰。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述一个或多个氨基酸修饰包括一个或多个氨基酸置换、插入或缺失。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述氨基酸修饰的一个或多个存在于所述修饰的cd117多肽的胞外结构域的表面暴露的氨基酸残基内、跨膜结构域内或胞内结构域内。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述修饰的cd117多肽包括野生型人cd117中存在的以下氨基酸的一个或多个的置换或缺失：n505或d816。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，与野生型人cd117相比，所述修饰的cd117多肽包括d816v置换和/或n505i置换。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中，所述修饰的cd117多肽具有与野生型cd117多肽至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同源性。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的药物组合物，其中，所述野生型cd117多肽是野生型人cd117多肽，任选地具有下列氨基酸序列之一：mrgargawdflcvlllllrvqtgssqpsvspgepsppsihpgksdlivrvgdeirllctdpgfvkwtfeildetnenkqnewitekaeatntgkytctnkhglsnsiyvfvrdpaklflvdrslygkedndtlvrcpltdpevtnyslkgcqgkplpkdlrfipdpkagimiksvkrayhrlclhcsvdqegksvlsekfilkvrpafkavpvvsvskasyllregeeftvtctikdvsssvystwkrensqtklqekynswhhgdfnyerqatltissarvndsgvfmcyanntfgsanvtttlevvdkgfinifpminttvfvndgenvdliveyeafpkpehqqwiymnrtftdkwedypksenesniryvselhltrlkgteggtytflvsnsdvnaaiafnvyvntkpeiltydrlvngmlqcvaagfpeptidwyfcpgteqrcsasvlpvdvqtlnssgppfgklvvqssidssafkhngtveckayndvgktsayfnfafkgnnkeqihphtlftplligfvivagmmciivmiltykylqkpmyevqwkvveeingnnyvyidptqlpydhkwefprnrlsfgktlgagafgkvveataygliksdaamtvavkmlkpsahlterealmselkvlsylgnhmnivnllgactiggptlviteyccygdllnflrrkrdsficskqedhaeaalyknllhskesscsdstneymdmkpgvsyvvptkadkrrsvrigsyierdvtpaimeddelaldledllsfsyqvakgmaflaskncihrdlaarnillthgritkicdfglardikndsnyvvkgnarlpvkwmapesifncvytfesdvwsygiflwelfslgsspypgmpvdskfykmikegfrmlspehapaemydimktcwdadplkrptfkqivqliekqisestnhiysnlancspnrqkpvvdhsvrinsvgstasssqpllvhddv(seq id no:1)；或
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中，所述修饰的细胞表达所述修饰的cd117多肽和野生型cd117多肽。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中，所述修饰的细胞瞬时表达所述修饰的cd117多肽。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中，所述hsc或hspc是cd34+，任选地其中，所述hspc是cd34+/cd90+、cd34+/cd38-、或cd34+/cd38-/cd90+或cd34+cd133+。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中，所述细胞是人细胞。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中，所述细胞从哺乳动物供体获得。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述哺乳动物供体是需要造血细胞移植(hct)的受试者。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述哺乳动物供体是健康的供体。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的药物组合物，其中，从所述哺乳动物供体获得的所述细胞被离体修饰。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，还包括抗cd117抗体。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，还包括一个或多个抗cd47、抗cd40l、抗cd122、抗cd4和/或抗cd8抗体。
25.一种治疗有此需要的哺乳动物受试者的方法，包括向所述受试者给药根据权利要求1-24中任一项所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，对所述受试者施用调理方案以促进或增加所述修饰的细胞的植入，其中在给药所述药物组合物之前或同时施用所述调理方案。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述调理方案也在给药所述药物组合物后施用。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，所述调理方案比如果向所述受试者给药不包括所述修饰的cd117多肽的造血干细胞时要使用的方案更温和。
29.根据权利要求25所述的方法，其中，在给药所述药物组合物之前或同时，不对所述受试者施用促进或增加所述修饰的细胞的植入的调理方案。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的方法，其中，所述方法与其中向所述受试者给药不包括所述修饰的cd117多肽的造血干细胞并结合调理方案的方法相比，导致毒性降低、发病率降低或移植物抗宿主疾病减少。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的方法，其中，所述调理方案包括或由给药抗cd117单克隆抗体，任选地jsp191组成。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其中，针对选自由以下组成的组的疾病或疾患治疗所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：温迪·彭，朱迪思·志鹤，罗伯特·西科尔斯基，拉吉夫·蒂瓦里，权惠淑，
申请(专利权)人：贾斯帕医疗公司，
类型：发明
国别省市：
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