【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、已知烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)和相关化合物是所有活生物体中细胞氧化还原反应中的必需辅酶。多方面的证据也已表明，nad参与哺乳动物细胞中许多重要的信号传导通路，包括dna修复中的多聚(adp-核糖基)化、免疫反应和g蛋白偶联信号传导中的单adp-核糖基化，以及细胞内钙信号传导中的环adp-核糖和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(naadp)的合成。还表明nad及其代谢物在转录调节中起重要作用。特别是，sir2nad依赖性脱乙酰酶活性的发现引起了对nad此种作用的关注。尽管在理解nad的生物学方面取得了进展，但仍然需要改进的组合物和使用此类组合物进行药理学干预和/或操纵活细胞和组织中的nad通路的方法。
2、烟酸单核苷酸(也称为烟酸核糖核苷酸)和某些烟酸单核苷酸衍生物被认为能增加细胞nad生产(sauve，美国专利10,961,268b2)。然而，这些化合物难以以具有足够的纯度的药学上适当的规模合成。鉴于与烟酸单核苷酸及其衍生物相关联的治疗益处，需要改进的组合物和用于制备此类组合物的方法。
技术实现思路
1、本公开涉及用于调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad，也称为其氧化形式的nad+和其还原形式的nadh)的化合物、结晶固体以及化合物和/或结晶固体的组合物。
2、本公开的一个方面涉及包含式(i)的化合物的结晶固体，
3、
4、其中r是正丙基(化合物1)。
5、本公开的进一步方面涉及包含式(ii)的化合物的结晶固体，p>
6、
7、在一些实施例中，本公开涉及制备此类化合物、结晶固体和组合物的方法，以及其中r是c1-c4烷基或c2-c4烯基的式(i)的化合物和组合物。在一些实施例中，本公开涉及含有一种或多种nad调节化合物和/或结晶固体作为第一成分与一种或多种活性药物成分组合的药物组合物。在进一步的实施例中，本公开涉及使用此类化合物、结晶固体和/或组合物来促进细胞和组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)的细胞内水平的增加以治疗疾病和/或改善细胞和组织存活的方法。
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1.一种结晶固体，其包含化合物1：
2.根据权利要求1所述的结晶固体，其具有16.1、20.1和24.5的2θ值。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶固体，其中所述固体是无水的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶固体，其中所述固体选自甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1-丙醇溶剂化物、2-丙醇溶剂化物、C-4醇溶剂化物、C-5醇溶剂化物和C-6醇溶剂化物，优选为所述甲醇溶剂化物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体含有残余的非溶剂化溶剂或残余的非水合水。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶固体，其包含小于约5重量％的烟酸丙酯，优选小于约1重量％的烟酸丙酯。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶固体，其包含小于约5重量％的化合物2：
8.根据权利要求7所述的结晶固体，其包含小于约1重量％的化合物2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的结晶固体，其包含至少约90重量％的化合物1。
10.根据权利要求9所述的结晶固体，其包含至少约9
11.根据权利要求10所述的结晶固体，其包含至少约99重量％的化合物1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体是非吸湿性的。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在小于约70％的相对湿度下保持稳定。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的结晶固体以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的结晶固体的方法，其包括：
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述溶液是无水的。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中在溶解步骤期间所述溶剂的温度为约30至约40℃。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中在结晶步骤之前，化合物1完全溶解在所述溶剂中。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中结晶包括从所述溶液形成过饱和溶液，其中所述过饱和溶液相对于化合物1是过饱和的。
21.根据权利要求20所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括向所述溶液添加反溶剂、降低所述溶液的温度、减少所述溶液的体积、或其任何组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括降低所述溶液的所述温度。
23.根据权利要求22所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括将所述溶液的所述温度从约0降低至约25℃。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括向所述溶液添加反溶剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述反溶剂选自EtOAc、iPrOAc、TBME、MIBK、THF、1-丙醇、2-丙醇和EtOH，优选为变性EtOH。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述反溶剂是TBME。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中按体积计，所述溶剂与所述反溶剂的比为约1:1至约8:1。
28.根据权利要求27所述的方法，其中按体积计，所述溶剂与所述反溶剂的所述比为约5:1。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述过饱和溶液具有约1至4的过饱和比。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述过饱和溶液具有约2的过饱和比。
31.根据权利要求15至30中任一项所述的方法，其中结晶包括向所述溶液添加种子晶体，其中所述种子晶体包含化合物1。
32.根据权利要求15至31中任一项所述的方法，其进一步包括分离所述结晶固体。
33.根据权利要求15至32中任一项所述的方法，其进一步包括在减压下干燥所述结晶固体。
34.根据权利要求15至33中任一项所述的方法，其中所述方法不包括进行色谱分析以纯化化合物1的。
35.根据权利要求15至34中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在化合物1的纯化期间进行冻干。
36.根据权利要求15至35中任一项所述的方法，其中所述结晶固体的重量为至少约100mg。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述结晶固体的量为至少约1g。
38.根据权利要求15至37中任一项所述的方法，其中所述结晶固体包含小于约1％的烟酸丙酯...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种结晶固体，其包含化合物1：
2.根据权利要求1所述的结晶固体，其具有16.1、20.1和24.5的2θ值。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶固体，其中所述固体是无水的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶固体，其中所述固体选自甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1-丙醇溶剂化物、2-丙醇溶剂化物、c-4醇溶剂化物、c-5醇溶剂化物和c-6醇溶剂化物，优选为所述甲醇溶剂化物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体含有残余的非溶剂化溶剂或残余的非水合水。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶固体，其包含小于约5重量％的烟酸丙酯，优选小于约1重量％的烟酸丙酯。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶固体，其包含小于约5重量％的化合物2：
8.根据权利要求7所述的结晶固体，其包含小于约1重量％的化合物2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的结晶固体，其包含至少约90重量％的化合物1。
10.根据权利要求9所述的结晶固体，其包含至少约95重量％的化合物1。
11.根据权利要求10所述的结晶固体，其包含至少约99重量％的化合物1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体是非吸湿性的。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在小于约70％的相对湿度下保持稳定。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的结晶固体以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的结晶固体的方法，其包括：
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述溶液是无水的。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中在溶解步骤期间所述溶剂的温度为约30至约40℃。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中在结晶步骤之前，化合物1完全溶解在所述溶剂中。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中结晶包括从所述溶液形成过饱和溶液，其中所述过饱和溶液相对于化合物1是过饱和的。
21.根据权利要求20所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括向所述溶液添加反溶剂、降低所述溶液的温度、减少所述溶液的体积、或其任何组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括降低所述溶液的所述温度。
23.根据权利要求22所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括将所述溶液的所述温度从约0降低至约25℃。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中形成所述过饱和溶液包括向所述溶液添加反溶剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述反溶剂选自etoac、iproac、tbme、mibk、thf、1-丙醇、2-丙醇和etoh，优选为变性etoh。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述反溶剂是tbme。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中按体积计，所述溶剂与所述反溶剂的比为约1:1至约8:1。
28.根据权利要求27所述的方法，其中按体积计，所述溶剂与所述反溶剂的所述比为约5:1。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述过饱和溶液具有约1至4的过饱和比。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述过饱和溶液具有约2的过饱和比。
31.根据权利要求15至30中任一项所述的方法，其中结晶包括向所述溶液添加种子晶体，其中所述种子晶体包含化合物1。
32.根据权利要求15至31中任一项所述的方法，其进一步包括分离所述结晶固体。
33.根据权利要求15至32中任一项所述的方法，其进一步包括在减压下干燥所述结晶固体。
34.根据权利要求15至33中任一项所述的方法，其中所述方法不包括进行色谱分析以纯化化合物1的。
35.根据权利要求15至34中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在化合物1的纯化期间进行冻干。
36.根据权利要求15至35中任一项所述的方法，其中所述结晶固体的重量为至少约100mg。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述结晶固体的量为至少约1g。
38.根据权利要求15至37中任一项所述的方法，其中所述结晶固体包含小于约1％的烟酸丙酯。
39.根据权利要求15至38中任一项所述的方法，其中所述结晶固体包含至少约90％的化合物1。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述结晶固体包含至少约95％的化合物1。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述结晶固体包含至少约99％的化合物1。
42.根据权利要求1至13中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体是按照根据权利要求15至41中任一项所述的方法形成的。
43.一种结晶固体，其包含式(ii)的化合物，
44.根据权利要求43所述的结晶固体，其具有21.5、24.2、26.7和19.6的2θ值。
45.根据权利要求43至44中任一项所述的结晶固体，其中式(ii)的所述化合物为水合物。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在升高的温度储存14天后具有大于90％的稳定性，如通过在254nm处的曲线下面积百分比所测量的。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的结晶固体，其中所述固体选自甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1-丙醇溶剂化物、2-丙醇溶剂化物、c-4醇溶剂化物、c-5醇溶剂化物和c-6醇溶剂化物。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体含有残余的非溶剂化溶剂或残余的非水合水。
49.根据权利要求43至48中任一项所述的结晶固体，其包含小于约5重量％的烟酸，优选包含小于约1重量％的烟酸。
50.根据权利要求43至49中任一项所述的结晶固体，其包含小于约1％的烟酸核糖苷。
51.根据权利要求43至50所述的结晶固体，其包含至少约90％的式(ii)的所述化合物，优选包含至少约95％的式(ii)的所述化合物。
52.根据权利要求51所述的结晶固体，其包含至少约99％的式(ii)的所述化合物。
53.根据权利要求43至52中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体的单晶的平均尺寸为20至500微米。
54.一种药物组合物，其包含根据权利要求43至53中任一项所述的结晶固体以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
55.一种用于制备根据权利要求43至53中任一项所述的结晶固体的方法，其包括：
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述溶剂包括水。
57.根据权利要求55或56所述的方法，其中所述溶剂包括醇。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述醇是1-丙醇。
59.根据权利要求55至58中任一项所述的方法，其中在溶解步骤期间所述溶剂的温度为环境温度。
60.根据权利要求55至59中任一项所述的方法，其中在结晶步骤之前，将式(ii)的所述化合物完全溶解在所述溶剂中。
61.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中结晶包括从所述溶液形成过饱和溶液，其中所述过饱和溶液相对于式(ii)的所述化合物是过饱和的。
62.根据权利要求61所述的方...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·N·克里姆斯基，B·斯潘肯维斯，K·科佩施，J·哈里斯，M·皮塔克，M·贝茨，
申请(专利权)人：麦德龙国际生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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