【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
0、专利技术背景
1、神经内分泌肿瘤的核诊断
2、正电子发射断层扫描(pet)与使用镓-68(ga-68或68ga)的计算机断层扫描(ct)相结合，现已成为临床上公认的核诊断技术。美国食品和药物管理局以及欧洲药品管理局已批准68ga标记的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(68ga-dota-奥曲肽或68ga-dota-tate)和68ga-dota-d-phe(1)-tyr(3)-奥曲肽(68ga-dota-toc)用于定位成人和儿童患者(美国)和有高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)指征的成年患者(欧盟)的生长抑素受体(ssr)阳性的神经内分泌肿瘤(net)。dota-toc和dota-tate由dota-螯合剂与8种氨基酸环肽缀合而成，这些肽对生长抑素受体2(ssr2)具有高亲和力，它们充当生长抑素受体2(ssr2)的激动剂。
3、pet/ct的诊断价值取决于灵敏度、特异性和准确性。灵敏度衡量被正确识别的阳性的比例(真阳性除以真阳性和假阴性之和)。特异性衡量被正确识别的阴性的比例(真阴性除以真阴性和假阳性之和)。诊断准确性与测试区分目标条件和健康状况的能力有关。这种区分能力可以通过测量灵敏度与特异性、靶本底比值或对象操作特征曲线(roc曲线)下面积来定量。
4、通过增加pet示踪剂对目标ssr的亲和力或通过扩大结合谱以涵盖ssr3和ssr5以及ssr2，可以潜在地增强ssr成像灵敏度。后者的方法可以在ssr阳性靶组织中产生更高的示踪
5、现有技术还报道了用于pet/ct的生长抑素受体配体，其产生改进的诊断准确性和其他优点，其中包括ssr激动剂如对ssr2、ssr3和ssr5具有高亲和力的dota-noc(dota-1-nal(3)-奥曲肽)或ha-dota-tate(dota-碘-tyr3-奥曲肽)。
6、dota-st8951(dota-(4-氨基)-d-phe-环[cys-tyr-d-trp-lys-val-cys]-thr-nh2)对ssr2和ssr5具有亲和力，但肝脏摄取增加会影响靶本底比值。f-18标记的ssr配体如18f-fet-βag-toca被报道具有较差的成像性能。
7、ssr激动剂与拮抗剂
8、在核诊断中，ssr激动剂由ssr拮抗剂补充，ssr拮抗剂针对靶细胞上的多个结合位点。这是由于大多数ssr以非活性形式存在，因此只适应拮抗剂结合。因此，与ssr2激动剂放射性示踪剂相比，互补ssr2拮抗剂放射性示踪剂如68ga-dota-jr11和68ga-nodaga-lm3(jr11＝cpa-环[d-cys-aph(hor)-d-aph(cbm)-lys-thr-cys]d-tyr-nh2；nodaga＝1,4,7-三氮杂环壬烷，l-戊二酸-4,7-乙酸；lm3＝cpa-环[d-cys-tyr-d-4-氨基-phe(氨甲酰基)-lys-thr-cys]d-tyr-nh2)在临床前和临床环境中显示出更高的摄取率，即使它们的ssr2亲和力没有明显更高。在头对头的比较中，68ga-dota-jr11在检测肝转移方面优于68ga-dota-tate，但对骨转移的敏感性要低得多。这一发现强调了图像对比度对pet/ct诊断的重要性。
9、为了提高图像对比度，即特异性，要求pet/ct示踪剂对脱靶组织和疾病无关受体具有低亲和力。扩大与受体亚型ssr1、ssr3、ssr4和ssr5的结合谱可以增加脱靶摄取并降低特异性和图像对比度。
10、此外，选择适当的特定疾病所特有的或是高度过度表达的靶点对诊断结果有很大影响。例如，最常用的pet示踪剂是放射性标记的葡萄糖类似物18f-2-氟-2-脱氧-d-葡萄糖(18f-fdg)，它被各种组织吸收，并且在非恶性疾病的情况下，在全身性葡萄糖消耗增加的组织中吸收。
11、临床批准的包括68ga-dota-tate和177lu-dota-tate的治疗双联体极大地促进了受net困扰的患者的治疗，并集中体现了核医学对抗癌方面的益处。为net患者提供改进的治疗工具的其他研究表明，无论是在临床前水平还是在体内，放射性标记的ssr2拮抗剂均比其激动剂相应物具有明显优势。与放射激动剂不同，ssr2放射拮抗剂不会通过胞吞作用内化到靶细胞中。然而，它们仍表现出了优越的药代动力学，结合了ssr2阳性肿瘤病变中更高和更长的保留时间，以及从健康组织中更快的清除。后者还涉及生理上表达ssr2的健康器官，如胃和胰腺。分子和细胞水平的研究表明，放射拮抗剂在靶细胞膜上占据了更大的ssr2群体，包括活性和非活性受体，而激动剂在被内化之前只与细胞膜上的活性ssr2亚群结合。
12、近年来，已经开发了几种类型的ssr2拮抗剂，并与各种螯合剂缀合，用于二价和三价放射性金属的络合，用于net诊断和治疗。特别是dota-lm3(dota＝1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；lm3＝h-dphe-环[dcys-tyr-daph(cbm)-lys-thr-cys]-dtyr-nh2；daph(cbm)4＝d-4-氨基-氨甲酰基-苯丙氨酸，参见方案1)示出了net诊断和分级的前景(参见r.p.baum,j.zhang,c.schuchardt,d.mueller,h.maecke；first-in-human study ofnovel sstr antagonist 177lu-dota-lm3 for peptide receptor radionuclide therapyin patients with metastatic neuroendocrine neoplasms:dosimetry,safety andefficacy；journal of nuclear medicine march 2021,jnumed.120.258889；doi:https://doi.org/10.2967/jnumed.120.258889)。
13、用于络合金属放射性同位素的螯合剂
14、根据本领域的现有技术知识：
15、-螯合剂和放射性同位素对ssr放射性示踪剂的亲和力和药代动力学有很大影响；
16、-dota可以严重影响ssr配体亲和力；
17、-螯合剂、放射性同位素和ssr配体以协同或拮抗的方式不可预测地相互作用。
18、例如，螯合剂dota不太适合络合相对较小的(放射性)金属镓，并且需要升高的反应温度，这对许多抗体和热敏生物分子是不利的。络合后，68ga-dota螯合物在静脉注射前需要冷却时间，因此由于68ga的半衰期较短，为67.7分钟，限制了其临床使用。
19、ep 2801582 a1(第102、109段；表12)公开了具有结构dota-cpa-环[dcys-pal-daph(cbm)-lys本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于神经内分泌治疗诊断的前体DAZTA5-PPA2或其盐，其具有以下结构
2.根据权利要求1所述的放射性示踪剂68Ga-DAZTA5-PPA2，其由的前体DAZTA5-PPA2和与之络合的放射性同位素68Ga组成。
3.根据权利要求1所述的放射性示踪剂177Lu-DAZTA5-PPA2，其由的前体DAZTA5-PPA2和与之络合的放射性同位素177Lu组成。
4.根据权利要求1所述的放射性药物试剂盒，其包括的前体DAZTA5-PPA2或其盐。
5.根据权利要求1所述的放射性药物试剂盒，其包括的前体DAZTA5-PPA2或其盐。
6.根据权利要求4或5所述的放射性药物试剂盒，其包括溶剂，所述溶剂选自水、0.45％的NaCl水溶液、0.9％的NaCl水溶液、林格氏液(乳酸林格氏液)、5％的葡萄糖水溶液和酒精水溶液。
7.根据权利要求1所述的放射性药物试剂盒，其包括：
8.根据权利要求7所述的放射性药物试剂盒，其包括一种或两种溶剂，所述溶剂彼此独立地选自水、0.45％的NaCl水溶液、0.9％的
9.根据权利要求1所述的前体用于生长抑素表达组织的PET成像、SPECT成像或内放射治疗的用途。
10.根据权利要求2或3所述的放射性示踪剂用于生长抑素表达组织的PET成像、SPECT成像或内放射治疗的用途。
11.根据权利要求4至8中任一项所述的放射性药物试剂盒用于生长抑素表达组织的PET成像、SPECT成像或内放射治疗的用途。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于神经内分泌治疗诊断的前体dazta5-ppa2或其盐，其具有以下结构
2.根据权利要求1所述的放射性示踪剂68ga-dazta5-ppa2，其由的前体dazta5-ppa2和与之络合的放射性同位素68ga组成。
3.根据权利要求1所述的放射性示踪剂177lu-dazta5-ppa2，其由的前体dazta5-ppa2和与之络合的放射性同位素177lu组成。
4.根据权利要求1所述的放射性药物试剂盒，其包括的前体dazta5-ppa2或其盐。
5.根据权利要求1所述的放射性药物试剂盒，其包括的前体dazta5-ppa2或其盐。
6.根据权利要求4或5所述的放射性药物试剂盒，其包括溶剂，所述溶剂选自水、0.45％的nacl水溶液、0.9％的nac...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克·罗施，玛丽安·梅克尔，塞巴斯蒂安·马克思，理查德·鲍姆，
申请(专利权)人：正电子精密股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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