【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医药，具体为一种富马酸伏诺拉生缩合杂质及其制备方法。
技术介绍
1、富马酸伏诺拉生是一种抑酸药物钾离子竞争性酸阻断剂，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗以及幽门螺杆菌根除。其化学名为：5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐，结构式如下式ⅳ所示：
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3、富马酸伏诺拉生以5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛为起始物料，经过缩合得到第一个中间体，在通过还原胺化得到第二个中间体、最后与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生粗品，再精制后得到富马酸伏诺拉生，其合成路线如下，
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5、在制备富马酸伏诺拉生的工艺中，最后一步成盐步骤和粗品的精制步骤中，会产生一种含量在0.08-0.21％的杂质，会直接影响原料药富马酸伏诺拉生的纯度和质量，因此对该杂质的鉴定和控制十分重要。
6、通过lc-ms以及核磁等手段确定了该杂质的结构，其为伏诺拉生与富马酸缩合而成，其结构如下所示：
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8、目前尚未发现有相关文献报告该杂质的结构及合成方法，考虑到该杂质在成盐、精制工艺中存在水平较高，而富马酸伏诺拉生相关杂质对于富马酸伏诺拉生的质量研究极为重要。为了进一步提高富马酸伏诺拉生的质量，有必要提供一种合成方法合成该杂质，用于伏诺拉生的质量研究，因此，需要研发出一种操作简单安全，可行性高效快捷的该杂质的合成方法。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种富马酸伏诺拉
2、为实现上述目的，本申请提供如下技术方案：一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，结构式如式ⅲ所示，
3、本申请还提供一种富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示，
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5、优选的，在有机溶剂中加入化合物i、化合物ii、反应溶剂、缩合剂和缚酸剂搅拌均匀，升温至25-55℃反应5-10h后，式i和式ii化合物发生酸碱缩合反应得到的反应物经过柱纯化得到式ⅲ的富马酸伏诺拉生缩合杂质。
6、优选的，反应温度优选35-45℃，反应时间优选5-6h。
7、优选的，反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或甲苯的至少一种，优选乙腈。
8、优选的，缩合剂选自edc·hcl和hobt(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑)、edc·hcl和hopo(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-羟基吡啶-n-氧化物)或tbtu(o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸)中的至少一种，优选edc·hcl和hopo(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-羟基吡啶-n-氧化物)。
9、优选的，缚酸剂选自三乙胺、dipea(n,n-二异丙基乙胺)、碳酸钾或吡啶中的至少一种，优选三乙胺和/或dipea(n,n-二异丙基乙胺)。
10、与现有技术相比，本申请的有益效果是：
11、1、本申请发现了一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，该杂质会影响富马酸伏诺拉的质量，因此发现该物质对于提升富马酸伏诺拉的合成率有很大帮助；
12、2、本富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法条件温和且操作简单安全。
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1.一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，其特征在于，结构式如式Ⅲ所示，
2.一种富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，制备方法如下式所示，
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，具体反应步骤如下：在有机溶剂中加入化合物I、化合物II、反应溶剂、缩合剂和缚酸剂搅拌均匀，升温至25-55℃反应5-10h后经过柱纯化得到式Ⅲ的富马酸伏诺拉生缩合杂质。
4.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯的至少一种。
5.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，缩合剂选自EDC·HCl和HOBt(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑)、EDC·HCl和HOPO(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-羟基吡啶-N-氧化物)或TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生缩
7.根据权利要求3或4所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，反应溶剂为乙腈。
8.根据权利要求3或5所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，缩合剂为EDC·HCl和HOPO(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-羟基吡啶-N-氧化物)。
9.根据权利要求3或6所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，缚酸剂为三乙胺和/或DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。
10.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂的用量为1.5-5.0摩尔当量。
...【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，其特征在于，结构式如式ⅲ所示，
2.一种富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，制备方法如下式所示，
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，具体反应步骤如下：在有机溶剂中加入化合物i、化合物ii、反应溶剂、缩合剂和缚酸剂搅拌均匀，升温至25-55℃反应5-10h后经过柱纯化得到式ⅲ的富马酸伏诺拉生缩合杂质。
4.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或甲苯的至少一种。
5.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，缩合剂选自edc·hcl和hobt(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑)、edc·hcl和hopo(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-羟基...
【专利技术属性】
技术研发人员：简萌萌，余奎，钱刚，张文灵，王鹏，刘国杰，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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