【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于硼化合物领域，具体涉及一种5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、碳硼烷类是一类碳-硼分子簇，可以用作恶性肿瘤的放射治疗、免疫调节剂、催化剂、发光材料和超分子结构等，含氮杂环化合物往往具有独特的生理活性和药理活性、高内吸性和低毒性，常被用作医药的结构单元。
2、含氮杂环的碳硼烷合成方法目前主要有两种：
3、1)十硼烷与炔烃加成反应(chem.eur.j.,2016,22,17282)。该方法使用的十硼烷毒性较大且易燃(angew.chem.int.ed.,2017,56,712)，且该方法不适用于取代乙炔含氨基底物的加成反应，这是由于十硼烷在含这类极性基团的化合物中会发生自身瓦解，导致加成反应无法进行(cn104327105b)。
4、2)以邻碳硼烷为原料经c-h活化后直接与氮杂环偶联(tetrahedron lett.,2008,49,159)，反应过程如下：
5、式中r为氮杂环。
6、或者，形成碳硼烷炔与目标氮杂环结构化合物进行加成反应(chem.soc.2015,137,9423)，反应过程如下：
7、
8、式中r为烷基或芳基。
9、以上反应均需使用正丁基锂，正丁基锂具有极强的还原性，遇水、氧化剂极易燃烧发热，因此需要在低温-78℃且干燥的惰性气体保护下进行反应，对反应操作及温度控制较为严格。
10、可以看出，现有碳硼烷氮杂环化合物合成方法需使用原料毒性大且易燃的十硼烷，
11、硼中子俘获治疗(bnct)是一种放射治疗的形式，其需要两个要素：10b和低能量的热中子。首先以含硼化合物的形式对要治疗的对象进行给药，10b在肿瘤中聚集，然后，使用来自核反应器或回旋加速器的低能热中子对要治疗的对象进行辐射。
12、当低能热中子撞击10b时，它们生成了α粒子和7li。热中子具有相对低的能量，然而，当生成α粒子和7li时，就产生了足够破坏细胞的能量。因为α粒子和7li相对较大，它们在组织中仅能被传送大约5～10μm，即相当于肿瘤细胞直径的距离。因此，bnct可以被用于选择性照射肿瘤，同时最小化对非恶性组织的辐射损伤。
13、肿瘤细胞中硼聚集效果是bnct治疗过程中的关键，目前第二代bnct商业化药物steboronine(4-硼-l-苯基丙氨酸，bpa)的硼聚集效果较差，而为了在肿瘤组织中获得治疗量的硼浓度，需要大量使用该药物，这给被治疗的对象造成了较大的身体负担。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，解决bpa在肿瘤细胞内的硼聚集效果较差的问题。
2、本专利技术的第二个目的是提供上述5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，以解决现有方法安全风险大、反应条件苛刻的问题。
3、本专利技术的第三个目的是提供上述5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物在制备硼中子俘获治疗用硼药方面的应用，解决bpa在用于bnct治疗时需要较大给药量的问题。
4、为了实现以上第一个目的，本专利技术所采用的技术方案是：
5、一种5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，为式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐；
6、
7、式i中，r1选自h、c1～c3烷基或苄氧基；r2选自h、c1～c3烷基或卤素；r3选自h、c1～c3烷氧基；r4选自h、c1～c6烷基、苯基或c1～c3烷基取代的苯基。
8、本专利技术提供的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，具有碳硼烷、二氢吲哚及喹喔啉基团，经细胞硼吸收实验证实，其易于被胶质瘤细胞吸收，在肿瘤细胞内有较高的硼聚集效果，约是第二代bnct商业化药物steboronine的15～20倍，有望减少在bnct治疗过程中的给药量。
9、优选地，r1选自h；r2选自h；r3选自h或c1～c3烷氧基；r4选自h或苯基。取代基r1～r4进一步优选后，相应化合物的硼聚集效果达到第二代bnct商业化药物steboronine的18～20倍，硼聚集效果更加显著。
10、优选地，式ⅰ所示的化合物为：
11、
12、以上化合物的结构形式简单，胶质瘤细胞的吸收性好，均可获得较高的硼聚集效果。
13、为了实现上述第二个目的，本专利技术所采用的技术方案是：
14、上述5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：将醛基邻碳硼烷衍生物、式ii所示化合物与lewis酸在溶剂中进行反应，制得式ⅰ所示化合物；
15、其中，醛基邻碳硼烷衍生物为
16、式ii所示化合物为：
17、本专利技术提供的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，采用了稳定且毒性较低的碳硼烷醛为原料，避免使用毒性较高易燃的十硼烷，使反应更为安全，操作更加简便；反应过程未使用对反应条件要求苛刻的正丁基锂催化，条件温和的同时避免了大量金属离子的引入；另外，该制备方法的底物适用范围广、收率高，反应生成的副产物仅有水，环境友好。
18、优选地，所述lewis酸选自三氟化硼乙醚、金属卤化物、对甲苯磺酸、磷酸中的一种。选用上述lewis酸品种，可使原料具有较高的反应效率。
19、进一步优选地，所述金属卤化物选自二氯化锡或其水合物、三氯化铝、氯化锌中的一种。这些金属卤化物原料来源广、成本较低且具有较高的反应效率。
20、优选地，所述醛基邻碳硼烷衍生物、式ii所示化合物与lewis酸的摩尔比为1：1.0～1.5：0.03～0.13。本专利技术所使用的lewis酸仅为催化量，原料用量控制在上述范围有助于获得较高收率。
21、优选地，所述溶剂选自乙腈、甲苯、氯代烷烃中的一种。选用上述溶剂有助于使原料充分反应，且得到的产品有较好的收率和纯度。
22、优选地，所述反应的温度为30～100℃。反应温度控制在该范围可使整体反应过程更为温和且具有较高的反应效率。
23、为了实现上述第三个目的，本专利技术所采用的技术方案是：
24、上述5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物在制备硼中子俘获治疗用硼药方面的应用。
25、上述5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物能够高浓度的聚集在肿瘤细胞内，浓度可达395nmol/106，是steboronine的约15～20倍，硼聚集效果远优于steboronine，有望用作硼中子俘获治疗的硼药并降低bnct治疗过程的给药量。
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1.一种5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，其特征在于，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，其特征在于，R1选自H；R2选自H；R3选自H或C1～C3烷氧基；R4选自H或苯基。
3.如权利要求1所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物为：
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将醛基邻碳硼烷衍生物、式II所示化合物与Lewis酸在溶剂中进行反应，制得式Ⅰ所示化合物；
5.如权利要求4所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸选自三氟化硼乙醚、金属卤化物、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸镁、三氟乙酸中的一种。
6.如权利要求5所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述金属卤化物选自二氯化锡或其水合物、三氯化铝、氯化锌中的一种。
7.如权利要求4所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生
8.如权利要求4所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、甲苯、氯代烷烃中的一种。
9.如权利要求4～8中任一项所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30～100℃。
10.一种如权利要求1～3中任一项所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物在制备硼中子俘获治疗用硼药方面的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，其特征在于，为式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，其特征在于，r1选自h；r2选自h；r3选自h或c1～c3烷氧基；r4选自h或苯基。
3.如权利要求1所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物，其特征在于，式ⅰ所示的化合物为：
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将醛基邻碳硼烷衍生物、式ii所示化合物与lewis酸在溶剂中进行反应，制得式ⅰ所示化合物；
5.如权利要求4所述的5,6-二氢吲哚并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述lewis酸选自三氟化硼乙醚、金属卤化物、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸镁、三氟乙酸中的一种。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪游清，孙珍珍，韩学哲，杨秀秀，
申请(专利权)人：郑州原理生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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