【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及基于vhl功能的生物标志物在制备癌症诊断和预后产品中的应用，属于肿瘤医药。
技术介绍
1、von hippel-lindau抑癌基因(vhl)的基因突变常见于散发性肾细胞癌(rcc)，其中透明细胞肾细胞癌(ccrcc)是最常见的亚型。vhl蛋白(vhl)作为cullin支架蛋白(cul2)ring泛素连接酶复合物的底物识别模块，与缺氧诱导因子(hif)1/2α结合。这种结合依赖于脯氨酰羟化酶(phd1，又称egln2)、phd2(egln1)和phd3(egln3)对hif1/2α中两个保守的脯氨酸残基进行羟化，而羟化需要氧气作为辅助底物。因此，在常氧条件下，phd介导的hif1/2α羟基化会导致vhl介导的hif1/2a泛素化和降解，但在低氧条件下不会，低氧条件下phds的活性会受到低氧水平的抑制，从而导致hif1/2α表达增强，诱导下游基因表达。小鼠vhlccrcc异种移植实验显示，hif2α起着促进肿瘤生长的作用，而hif1α起着抑制肿瘤生长的作用。然而，一些vhl ccrcc品系不受hif2α活性操作的影响，一些vhl突变型ccrcc对hif2α抑制剂治疗有抵抗力，这表明vhl的缺乏是通过尚未确定的、不依赖于hif2α的机制促进肿瘤发展的。
2、自噬在癌细胞中经常出现失调，在肿瘤发生过程中起着至关重要的作用。基础自噬水平较高的癌细胞会上调自噬，以在微环境压力下存活，并通过利用氨基酸、核苷酸、碳水化合物和脂肪酸等自噬分解产物进行生物合成和能量生成来提高生长和侵袭性。在自噬的启动过程中，自噬体的成核
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是，提供了基于vhl功能的生物标志物在制备癌症诊断和预后产品中的应用，提出了phdl介导的beclin1 p54羟基化可促进vhl抑制肿瘤生长，明确了beclin1 p54羟基化水平与肿瘤患者的不良预后呈负相关。
2、本专利技术提供了基于vhl功能的生物标志物在制备癌症诊断产品中的应用，所述生物标志物为beclin1 p54羟基化。
3、其中beclin1 p54羟基化指的是vhl的氨基酸序列54位发生羟基化，beclin1的ncbi序列号：np_000542.1。
4、当beclin1 p54羟基化水平低于参考水平时，代表患者具有侵袭性癌症或侵袭性癌症在进展期；所述参考水平是来自非癌细胞水平或早期癌细胞的水平。
5、本专利技术提还供了基于vhl功能的生物标志物在制备癌症预后产品中的应用，所述生物标志物为beclin1 p54羟基化。
6、当beclin1 p54羟基化水平与参考水平相比降低时，代表患者具有不良预后；所述参考水平是来自非癌细胞水平或早期癌细胞的水平。
7、所述癌症包括口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌症、泌尿生殖系统癌症、胃肠癌、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌系统癌症或造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、胆道系统癌症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、利-弗劳梅尼瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺瘤、骨源性肉瘤肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌和皮肤癌。
8、所述产品包括检测样品中生物标志物表达水平的试剂。
9、所述试剂包括第一抗体和第二抗体，第一抗体为beclin1 p54羟基化抗体，第二抗体为与第一抗体同源且带有辣根过氧化酶标记的抗体。
10、所述产品的检测方法为elisa或western blot。
11、所述样品为静脉外周血、癌旁组织或肿瘤组织。采集静脉外周血后，需于冰上静置15min，再经3500rpm离心15min得到血清或者血浆，进行检测或-80℃保存，未能即时检测的样品均需要保存在-80℃，检测时置于冰上解冻。
12、所述产品主要为试剂盒。试剂盒包括检测生物标志物表达水平的试剂，以及选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。其中，使用说明书记载了如何采用试剂盒进行检测，和如何利用检测结果对肿瘤发展进行判断、对治疗方案进行选择。试剂盒的组分可以水介质的形式或以冻干的形式来包装。
13、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
14、1、本专利技术基于肿瘤代谢的机理，找到了针对肿瘤代谢的新的生物标志物，通过检测生物标志物表达水平可以实现肿瘤的诊断和预后；
15、2、样品采集静脉外周血即可完成检测，极大降低了受试者的心理负担和身体损伤。
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1.基于VHL功能的生物标志物在制备癌症诊断产品中的应用，其特征在于：所述生物标志物为BeclinlP54羟基化。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述产品包括检测样品中生物标志物表达水平的试剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：当Beclin1 P54羟基化水平低于参考水平时，代表患者具有侵袭性癌症或侵袭性癌症在进展期。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述参考水平是来自非癌细胞水平或早期癌细胞的水平。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述癌症包括口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌症、泌尿生殖系统癌症、胃肠癌、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌系统癌症或造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、胆道系统癌症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、利-弗劳梅尼瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺瘤、骨源性肉瘤肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠
6.基于VHL功能的生物标志物在制备癌症预后产品中的应用，其特征在于：所述生物标志物为BeclinlP54羟基化。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：当Beclin1 P54羟基化水平与参考水平相比降低时，代表患者具有不良预后。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述参考水平是来自非癌细胞水平或早期癌细胞的水平。
9.根据权利要求6-8任一项所述的应用，其特征在于：所述癌症包括口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌症、泌尿生殖系统癌症、胃肠癌、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌系统癌症或造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、胆道系统癌症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、利-弗劳梅尼瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺瘤、骨源性肉瘤肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌和皮肤癌。
...【技术特征摘要】
1.基于vhl功能的生物标志物在制备癌症诊断产品中的应用，其特征在于：所述生物标志物为beclinlp54羟基化。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述产品包括检测样品中生物标志物表达水平的试剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：当beclin1 p54羟基化水平低于参考水平时，代表患者具有侵袭性癌症或侵袭性癌症在进展期。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述参考水平是来自非癌细胞水平或早期癌细胞的水平。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述癌症包括口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌症、泌尿生殖系统癌症、胃肠癌、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌系统癌症或造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、胆道系统癌症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、利-弗劳梅尼瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺瘤、骨源性肉瘤肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢...
【专利技术属性】
技术研发人员：许大千，吕志民，王征，姬贵梅，段玉然，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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