【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种具有改善的溶出性质和生物利用度的泊沙康唑固体分散体及其制备方法。
技术介绍
0、技术背景
1、泊沙康唑(posaconazole)是第二代三唑类抗真菌药，具有如下结构式：
2、
3、随着癌症化疗、移植、hiv/aids感染以及糖尿病等高风险患者数量的不断增多，侵袭性真菌感染的发病率不断攀升，死亡率高达60％以上。泊沙康唑用于侵袭性真菌感染的预防具有区别于其它药物的治疗优势。泊沙康唑具有广谱的抗真菌活性。体外和体内实验已经证明，泊沙康唑可用于预防或治疗各种真菌感染，例如由以下真菌所引发的感染：假丝酵母属(candida)、皮肤真菌(dermatophytes)、双相型真菌(dimorphics)、暗色孢科真菌(dematiaceous)(如链格孢属(alternaria)和双极霉菌属(bipolaris))、曲霉属(aspergillus)、枝顶孢属(acremonium)、担子菌纲(basidiomycetes)、烟管菌属(bjerkandera)、鬼伞属(coprinus)、拟青霉属(paecilomyces)、小孢子菌属(microsporum)、发癣菌属(trichophyton)、假霉样真菌属(pseudallescheria)、裂折菌属(schizophyllum)、隐球菌属(crytococcus)、组织胞浆菌属(histoplasma)、芽生菌属(blastomyces)、球孢菌属(coccidioides)、镰刀菌属(fusarium)、
4、泊沙康唑的作用机理主要是通过减少麦角甾醇的合成而发挥作用。麦角甾醇是真菌细胞合成过程中必不可少的物质，其参与细胞中的一些重要蛋白质的合成，是真菌细胞中必需的物质。泊沙康唑抑制真菌内的羊毛甾醇14a-去甲基化酶(p45014dm)，降低其活性，使细胞内羊毛甾醇积累而麦角甾醇缺少，导致细胞膜无法合成，从而发挥抗真菌作用。
5、泊沙康唑最早于2006年9月被fda批准由默沙东公司以商品名上市，目前批准的剂型包括注射剂、混悬剂和肠溶片。泊沙康唑被批准用于：(1)预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，适用于13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致这些感染风险增加的患者，例如具有移植物抗宿主病(gvhd)的造血干细胞移植(hsct)患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者；(2)治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。
6、泊沙康唑水溶性差，在低ph下可溶，在ph约为1的胃环境中溶解度大约0.8mg/ml，但在ph约6.4或更碱性的环境中，溶解度小于约1μg/ml。因此，当溶解在胃液中的泊沙康唑进入肠道后，会大量发生沉淀。这导致泊沙康唑制剂具有较低的生物利用度，且个体间差异较大，这为泊沙康唑制剂的开发、特别是口服制剂的开发造成了困难。
7、以2006年fda批准上市的泊沙康唑口服混悬剂为例，在禁食状态下，当泊沙康唑到达小肠时会出现不可控的、不可预测的沉淀。这导致了泊沙康唑口服给药时吸收低且个体间差异大。为了确保达到有效血药浓度，该口服混悬剂需要一天多次给药，并与食物(最好是高脂肪食物)或营养补充剂一起服用，以确保实现泊沙康唑的充分的血浆浓度。例如，当与高脂肪食物一起施用于患者时，与禁食状态的患者相比，血浆浓度提高4倍；当与营养补充剂一起施用于患者时，与禁食状体的患者相比，血浆浓度提高3倍。一天多次施用以及与食物一起施用的要求导致患者依从性差，限制了泊沙康唑口服混悬剂的应用。
8、为了克服泊沙康唑口服混悬液的上述局限性，默沙东公司开发了用热熔挤出工艺制备的泊沙康唑肠溶片剂，于2013年获得fda批准，该肠溶片剂的生物利用度比口服混悬剂提高了三倍。但是，生产泊沙康唑肠溶片剂的所述热熔挤出工艺非常复杂，所使用的设备供应商极少，价格昂贵，生产效率低，产量也低。此外，片剂的说明书中也明确指出：泊沙康唑肠溶片应该整体吞咽，不得掰开、压碎或咀嚼后服用，并且要求与食物一起服用。
9、2014年fda批准了泊沙康唑注射剂，首次实现了泊沙康唑的注射给药，用于不能口服或急危患者。但该注射剂也存在重大缺陷，制约了其临床用药：(1)处方中含有大量的具有毒副作用的磺丁基-β-环糊精；(2)静脉给药方式为中心静脉给药，安全性差，操作繁琐；(3)给药时制剂可能出现大粒子，需要有在线过滤器，必须通过0.22微米的聚醚砜(pes)或聚偏二氟乙烯(pvdf)过滤器进行给药。
10、科研人员一直在尝试解决泊沙康唑的口服给药问题，以期找到更好的泊沙康唑制剂。例如，中国专利申请no.200980122487.8(对应于wo2009/129300)公开了一种含有泊沙康唑和hpmcas的固体分散体形式的口服药物组合物，其旨在降低泊沙康唑的患者间药动学参数差异。所述固体分散体也是采用热熔挤出法制备，工艺非常复杂，在工业化生产中不易转化。中国专利申请no.201610839735.2公开了一种含有泊沙康唑和hpmcas的固体分散体，与混悬液相比提高了泊沙康唑的生物利用度、延长了泊沙康唑的半衰期，但是并未关注食物的影响。因此，仍然需要开发具有改善的药动学性质、制备方法简单，又方便服用的泊沙康唑制剂。
11、本专利技术所述的泊沙康唑固体分散体用于口服施用，具有良好的溶出性质和高的生物利用度，并且可以制成分散片，适用于各年龄段及不同状态的病人，例如年老体弱者、吞咽功能障碍者和婴幼儿等。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、一方面，本专利技术提供了一种泊沙康唑固体分散体，所述固体分散体包含泊沙康唑、十二烷基硫酸钠(sds)、二氧化硅和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。
2、专利技术人出乎预料地发现，使用特定比例的sds、二氧化硅、hpmca可有效提高难溶性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种泊沙康唑固体分散体，其包含泊沙康唑、二氧化硅、十二烷基硫酸钠(SDS)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其中，
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑固体分散体，其中SDS与泊沙康唑的重量比为1:10至5:10，优选1:10至3:10，更优选1:10至2:10。
3.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑固体分散体，其中泊沙康唑与HPMCAS的重量比为1:3至1:4。
4.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑固体分散体，其中泊沙康唑与二氧化硅与HPMCAS的重量比为1:1:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4或1:1:5。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的泊沙康唑固体分散体，其被配制成片剂的形式，所述片剂任选地进一步包含重量比为15:10:0.5的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠。
6.根据权利要求5所述的泊沙康唑固体分散体，其中(泊沙康唑+SDS+二氧化硅+HPMCAS):微晶纤维素:交联羧甲基纤维素钠:硬脂富马酸钠的重量比为100:15:10:0.5。
7.根据权利要求6所述的泊沙康
8.根据权利要求5至7中任意一项所述的泊沙康唑固体分散体，其中所述泊沙康唑固体分散体以片剂形式施用于患者或者在水中崩解后再施用于患者。
9.制备权利要求1至4中任意一项所述的泊沙康唑固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤：
10.制备权利要求5至8中任意一项所述的泊沙康唑固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤：
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中步骤(2)中的干燥在减压条件下于55-120℃的温度下进行，例如在70-110℃下进行。
12.根据权利要求9或10所述的泊沙康唑分散片，其中步骤(2)中的干燥用带式干燥机进行。
13.根据权利要求1至8中任意一项所述的泊沙康唑固体分散体，其用于治疗或预防真菌、细菌和原生生物感染，特别是真菌感染；优选地，所述真菌感染是侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，例如口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种泊沙康唑固体分散体，其包含泊沙康唑、二氧化硅、十二烷基硫酸钠(sds)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)，其中，
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑固体分散体，其中sds与泊沙康唑的重量比为1:10至5:10，优选1:10至3:10，更优选1:10至2:10。
3.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑固体分散体，其中泊沙康唑与hpmcas的重量比为1:3至1:4。
4.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑固体分散体，其中泊沙康唑与二氧化硅与hpmcas的重量比为1:1:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4或1:1:5。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的泊沙康唑固体分散体，其被配制成片剂的形式，所述片剂任选地进一步包含重量比为15:10:0.5的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠。
6.根据权利要求5所述的泊沙康唑固体分散体，其中(泊沙康唑+sds+二氧化硅+hpmcas):微晶纤维素:交联羧甲基纤维素钠:硬脂富马酸钠的重量比为100:15:10:0.5。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴翠栓，王小旭，王胜男，肖嘉豪，
申请(专利权)人：北京德立福瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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