用于经膜治疗和预防中耳炎的方法技术

用于治疗和预防中耳感染的方法，通过将含药物的经膜载体组合物如脂质体和其它脂囊泡经膜给予到鼓膜而实施。也可以共同给予用于治疗外耳疼痛、炎症或感染的药物。如果脂质体或其它脂囊泡被用于经膜给予，它们通常不是立体上稳定的。根据本发明专利技术方法输送的药物包括，在中耳感染及其后遗症的治疗和／或预防中有用的抗生素、抗病毒药、抗真菌药和抗炎药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗中耳炎(中耳感染)的非侵入性方法。更具体地，本专利技术涉及将用于治疗中耳炎的药物给予到中耳的方法，这通过给予所述药物穿过鼓膜(tympanic membrane)(鼓膜(eardrum))实施。
技术介绍
每年有数百万儿童受到中耳炎，即，中耳感染的侵袭。虽然成人也易受到中耳感染，但儿童特别地处于风险中，因为他们的耳道相对短，更容易受到炎症的接近。随后流体可以在鼓膜(鼓膜)后驻留，这可以引起严重的疼痛，以及为微生物提供在其中繁殖的有利环境。鼓膜是阻止药物引入中耳的难以逾越的屏障，因此，开处方用于治疗中耳感染的抗生素几乎总是被经口服用。然而，许多细菌和病毒可以引起中耳感染，并且常常不可能区分哪种细菌或病毒是特定感染(particular infection)的原因或者其对口服抗生素的治疗是否敏感。进一步地，口服给予的抗生素对中耳的影响可以被药物的全身分布减弱，这也使得患者处于与全身输送有关的副作用的风险中(例如，女性(雌性)患者中的酵母感染)。遭受反复感染的儿童可能需要手术以便减轻鼓膜上的流体压力。在更加严重的情况下，可以在鼓膜内设置引流管。所述管本身不预防感染的再发生(相反，它们可以作为其它病原体进入中耳的管道)，但是它们可以减轻压力并降低流体在鼓膜后驻留的程度。所述管也为抗生素直接进入中耳提供了潜在的管道；例如，通过施用几滴抗生素并使得它们流入引流管。然而，此方法是侵入性的并且是疼痛的，这表明了对将抗生素引入中耳的其它途径的强烈需求。专利技术概述 令人惊奇地，发现药物可以通过经膜输送被直接引入中耳。根据本专利技术，药物被提供为施用于鼓膜(eardrum(鼓膜))的经膜载体组合物的活性成分，例如能够输送药剂穿过鼓膜的基于脂质的乳剂、脂囊泡、脂质体(liposomes)、脂质体(liosomes)、胶束(micelles)、转移体(transferomes)和聚合物载体。优选的药物是用于治疗或预防中耳炎(中耳感染)及其后遗症的那些药物。本专利技术特别适合输送药物如抗生素或抗病毒药(取决于存在的感染源)、抗真菌药和抗炎药或其它止痛药。为了预防慢性复发的中耳感染，本专利技术方法也可以在活动性感染(active infection)之间应用，以便向中耳输送预防性药剂。上述本专利技术概述不是限制性的，从下面对优选实施方式的祥述以及权利要求书来看，本专利技术的其它特征和优势将是明显的。专利技术祥述A.经膜治疗中耳炎的方法 本专利技术提供了治疗和预防中耳炎的方法，其通过给予经膜载体组合物中的用于预防或治疗中耳感染及其后遗症的药物而实施。本专利技术源自惊人的发现在合适的载体中，药物可以输送穿过鼓膜而不必刺破该膜(例如，通过插入管或注射)。“经膜给予(transmembrane administration)是指，将能够穿过鼓膜的本专利技术经膜载体组合物施用在鼓膜的外耳侧，以便输送药物到中耳。因此，本专利技术提供了通过向被感染个体的鼓膜经膜给予药物来预防和/或治疗中耳感染及其后遗症的方法。经膜给予如下实现例如，通过用于向鼓膜施用药物组合物的任何医学上可接受的方式，向鼓膜施用本专利技术的经膜载体组合物；例如，通过插入无针注射器或滴管进入耳道，向鼓膜施用载体组合物。按照需要反复给予，以便达到所给予抗生素化合物的治疗上有效的剂量水平；例如，由0.3％w/w抗生素组成的5-10滴经膜载体组合物可以每日输送两次，来治疗被侵袭儿童的中耳炎。本领域普通技术人员熟悉并且能够容易地选择适于被遵循以便治疗特定感染的给药方案。所选择的给药方案将取决于用于输送和应用根据本专利技术提供的特定载体和药物的已确立的临床方案。在一个实施方式中，药物以基于脂质的载体中的至少约0.3％w/w的浓度被提供。所述组合物优选地被给予，经膜载体组合物本身作为载体；但是在许多实施方式中，经膜载体可以在载体胶或其它合适载体中给予。B.用于本专利技术的基于脂质的载体 虽然本专利技术不受到有关这种输送行为机制的任何理论的限制，目前认为，适于经膜输送药物的载体是能够与鼓膜中的富含脂质的通道相互作用(例如，范德华相互作用)并且也可能进入所述通道的载体。因此，目前优选的经膜载体是基于脂质的那些载体，如脂质乳剂(包括微乳剂和水包油乳剂)，以及脂囊泡，如脂质体(liposomes)、脂质体(liosomes)、胶束和转移体(超柔性脂囊泡)。当前优选基于磷脂的制剂，特别是本专利技术中有用的非囊泡制剂。同样，不应用其作用机制的任何理论来限制本专利技术，也观察到，经膜输送在感染的急性阶段最有效，其中由于中耳的压力增加，鼓膜向外凸出(即，进入外耳)，这是急性中耳感染的症状特征。凸出表明，流体已经在鼓膜后驻留。本专利技术基于脂质的载体在鼓膜相反侧上的引入可以产生渗透压差，其有助于药物的经膜运输，或是从基于脂质的载体运输，或是与基于脂质的载体共同运输。最优选地，脂囊泡经膜组合物是柔性的，这在于它们不包括立体稳定成分，如胆固醇(虽然立体上稳定的囊泡可以用于共同给予药物进入外耳，如下文其它处进一步论述)。进一步地，根据本专利技术输送的药物优选地在脂相(lipid phase)中携带(例如，在脂质体的脂质双层中)而不是在水相中携带(例如，在脂质体的核心中)。因此，脂溶性药物(通常以比在水相中分散的水溶性药物更高的浓度，在囊泡的脂质双层中提供)是优选的，虽然其对于本专利技术应用不是必需的。制备液体乳剂和囊泡的方法是本领域公知的，因此在此仅简要概括本专利技术中应用的经膜载体组合物的目前最优选的实施方式，不带有立体稳定剂并且几乎不加入或不加入粘度增强剂而制备的脂质体。“脂质体(liposome)”是指球形囊泡，被规则的脂质双层限定并且包绕水相。脂质体的脂质双层通常由天然或合成磷脂构成，但是也可以由非磷脂构成。脂质体的脂质双层是规则的双层，意味着脂质分子的“头”和“尾”结构被彼此邻接地排列。本专利技术中应用的脂质体可以是单层的(具有一个脂质双层)或更优选地是多层的。“多层”的脂质体具有多个层或膜。这种类型的脂质体具有携带脂质双层之间的水性流体的多层脂质双层。多层脂质体具有至少两层脂质。优选的脂质体是本文所述的脂质体，和共同待审并共同拥有的美国专利申请序列号10/366,584中的脂质体，所述专利申请于2003年2月12日提交，其公开内容以整体并入本文作为参考。然而，本领域普通技术人员会知道，可以应用其它脂质体制剂，包括磷脂酰化合物，如磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘脂类、脑苷脂和神经节苷脂。特别有用的是二酰基磷脂酰甘油，其中脂质部分含有14-18个碳原子，特别是16-18个碳原子，并且是饱和的。例证性磷脂包括卵磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱。这些脂质在本专利技术的非囊泡经膜载体组合物中也有用。本专利技术中应用的脂质体和脂囊泡的大小可以不同——如果存在不同——但是这种囊泡在每批制备物中优选大小一致。脂质体可以达到20μm、25μm或者甚至30μm。但是在优选的实施方式中，约95％的脂质体的直径是从约0.5μm至约10μm。在一个实施方式中，根据本文所述的方法制备的优选组合物中，至少80％的脂质体是约0.5μm至约5μm。鉴于此，术语“约”包括所述值的或上或下5％的范围。脂质体的实际直径是下文的冷却曲线和长度和搅拌或旋涡水合本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防中耳感染及其后遗症的方法，通过向其经膜给予药物实施，所述方法包括：向鼓膜外表面施用经膜载体组合物，所述经膜载体组合物包括用于治疗或预防中耳感染及其后遗症的药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WR坎贝尔，
申请(专利权)人：皮埃蒙特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]