含有生物活性化合物的脂质体制造技术

本发明专利技术提供了含有生物活性化合物的脂质体的组合物及其制备方法。本发明专利技术方法呈现出生产含有非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）和其他生物活性化合物的脂质体组合物的能力，呈现出在一致、稳定的脂质体上实现非常高包封率的能力。本发明专利技术也提供了含有抗病毒剂和抗真菌剂的脂质体的组合物。本发明专利技术的脂质体组合物能用于治疗多种疾病状态，包括，例如，疼痛和发炎，细菌感染和病毒感染。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及脂质体组合物及其它们的制备和应用。
技术介绍
脂质体(liposomes)提供了一种用于给药生物活性化合物(biologically active compounds)的有用方式。通过口服方式，非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory，NSAID)已经广泛地用于治疗疼痛和发炎，诸如那些由关节疾病引起的疼痛和发炎。发炎的治疗通常涉及口服甾体或非甾体药剂(medications)，并以发红、发肿、发热、疼痛和功能丧失为特征。一些非甾体抗炎化合物可以以口服药物、外用乳膏、药膏和凝胶形式得到。但是，最有效的非甾体抗炎化合物却不能以有效的、外用给药组合物形式得到。而且，口服给药非甾体抗炎药(NSAIDs)会引起副反应，诸如肠胃不适，甚至引起充血性心力衰竭，肾衰竭，以及对肠胃道的被覆层产生毒性。现有的生产和制备脂质体组合物的方法，不能使该使用者(user)制备含有脂质体的组合物，脂质体包封有NSAIDs，其能被外部应用，具有最大的药学效果。专利技术概述 本专利技术提供了脂质体的组合物及其制备方法，脂质体含有一种生物活性化合物。优选地，脂质体为多层脂质体(multilamellarliposomes)，适用于局部给药。在优选的实施方案中，脂质体组合物利用了一种水溶性防腐剂(water soluble preservative)和一种脂溶性抗氧化剂(lipid soluble anti-oxidant)，并且，即使在存在少量增粘剂或不存在增粘剂(viscosity enhancing agents)的情况下，表现出高粘性。该制备方法呈现出获得非常高的包封率的能力，诸如包封率(encapsulation efficiencies)为50％，或60％或70％或80％或90％或甚至95％。本方法呈现出生产大批量的脂质体组合物(liposomecompositions)的能力，在10升级或更大级。本专利技术的脂质体含有一种生物活性化合物和一种水溶性防腐剂。在优选的实施方案中，脂质体组合物也含有一种脂溶性抗氧化剂，其最优选是维生素E。在另外的实施方案中，至少75％的脂质体的直径是从大约1微米(μm)至大约10微米(μm)，优选大约3微米(μm)至大约5微米(μm)，且至多1％的脂质体直径大到20微米(μm)。在更进一步的实施方案中，本组合物含有少于约1％w/w(重量比)的一种增粘剂，更优选地，不含任何增粘剂。尽管如此，该脂质体组合物，优选地，在58℃下具有至少20,000厘泊(centipoise)的粘性；更优选地，在58℃下粘性至少30,000厘泊。在一个优选的实施方案中，生物活性化合物为一种非甾体抗炎化合物。在一个最优选的实施方案中，该非甾体抗炎化合物为萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、塞内昔布(celecoxib)、或吲哚美辛(indomethacin)。氟康唑(fluconazole)和阿昔洛韦(acyclovir)也是用于脂质体组合物的优选的生物活性化合物。但是在其他实施方案中，任何活性化合物能被包含在脂质体中。“脂质体(liposome)”是指一种球形囊泡，以排列整齐的脂双层为界，包裹有水相。脂质体的脂双层(lipid bilayer)通常由天然或合成的磷脂制成，但是也可以由非磷脂制成。例如，脂双层也可以含有胆固醇和其他类脂。脂质体能包含一部分固体微粒，但是区别于微晶(microcrystals)，诸如在授权给Haynes的美国专利5,091,188中所描述的微晶，其含有包被有脂双层的固体晶体状微粒，脂双层不是由磷脂的头和尾排列起来的规则双层，而是一个无序的包衣。在本申请中，脂质体的类脂囊泡内体积的少于25％为固体，即任何形式的晶形。脂质体的脂双层是整齐排列的脂双层，涵义在于，类脂的分子“头”和“尾”结构相互整齐排列。“药理活性”的化合物是指，当给药于人体或动物体时，具有一些可测量的效应的化合物，诸如疼痛、发炎的减轻，抗病毒或抗真菌特性，或其他可测量的生物学特性。“生物活性”的化合物是指在体外或体内检测试验中具有一些可测量的效应的化合物，检测试验被设计用来预测如果将该化合物给药于人体或者动物体，该化合物所具有的作用。本领域的普通技术人员将会认识到，现在有多种检测方法，可以用来测定广泛种类化合物的特定活性或性质。优选的检测方法是那些在预测所测定活性上显示出科学性和统计学意义的方法，优选地，是可以产生在三个标准方差范围内的结果的测定方法。因此，生物活性化合物(biologically active compounds)也可以具有体内药理学活性。适于在本专利技术中使用的生物活性化合物包括，但不限于，皮肤用药剂(dermatological agents)、抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、镇痉药、抗高血压药、抗癌药剂、抗生素、anti-pseboria agents、抗牛皮癣剂、免疫调节剂、激素、蛋白质、多肽、和非甾体抗炎药(NSAIDs)。“防腐剂”是指一种添加到脂质体组合物中的成分，其防止微生物在制剂中实质性的生长和繁殖。当微生物的生长与繁殖改变了该组合物的粘性、稳定性或其他重要特性时，微生物的生长与繁殖是实质性的(substantial)。一些微生物的生长是允许的，只要其不会消极地影响该组合物的物理的、化学的或治疗性质，使其不能够适于应用。微生物可能是细菌、酵母或霉菌。“水溶性的”是指该成分在水中的水中溶解度超过100微克/毫升(或0.01％)。在其他实施方案中，该成分在水中溶解度可能超过1毫克/毫升(0.1％)。本专利技术的脂质体可以是单层的(具有一个脂双层)，或，更优选地，是多层的。“多层的”脂质体具有多个层或多个膜。这种类型的脂质体具有脂双层的复数个层，具有位于脂双层之间的含水液体。多层脂质体具有至少两层类脂。本专利技术的脂质体具有在宽范围变化的尺寸大小，但是，优选地，在每批制品中，是具有一致的尺寸的。脂质体可大至20微米，25微米，或者甚至30微米。但在优选实施方案中，约95％的脂质体的直径约为1微米至10微米。在一个实施方案中，在依据本专利技术方法制造的组合物中，大部分的脂质体将在从约3微米至5微米。脂质体的实际直径将是随后的冷却曲线和搅拌或旋涡水合作用的长度和强度的函数，如果当那些操作被应用在制备脂质体中时。更在其他实施方案中，脂质体可以是一个单独较大脂质体包封一个或多个较小的脂质体的多层脂质体。本专利技术也提供了生产上述脂质体的方法。这些方法适于大规模制备脂质体组合物，诸如2,000升、5,000升、10,000升、20,000升和甚至高达50,000升。这些方法涉及提供一种水溶液，和提供一种处于至少比所述水溶液的温度高2℃的温度下的、含有一种生物活性化合物的磷脂组合物。含水组合物和磷脂组合物被混合，以便制得包封有生物活性化合物的脂质体。当组合物被混合时，磷脂组合物是处于一个比含水组合物的温度高至少2℃的温度下。在许多实施方案中，生物活性化合物以至少20％、或至少50％、或至少70％、或至少90％、或甚至少95％的包封率被包封在脂质体中。在一些实施方案中，当两种组合物混和时，磷脂组合物的温度比含水组合物的温度高约6℃或约10℃。在优选的实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备含有一种生物活性化合物的脂质体的方法，所述方法包括：提供一种含水组合物，提供一种含有一种生物活性化合物的磷脂组合物，和混合含水组合物和磷脂组合物，以便得到包封有该生物活性化合物的脂质体；其中，当混 合时，磷脂组合物的温度比含水组合物的温度高至少２℃。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-6-21 60/390,508;US 2003-2-12 10/366,5841.一种用于制备含有一种生物活性化合物的脂质体的方法，所述方法包括提供一种含水组合物，提供一种含有一种生物活性化合物的磷脂组合物，和混合含水组合物和磷脂组合物，以便得到包封有该生物活性化合物的脂质体；其中，当混合时，磷脂组合物的温度比含水组合物的温度高至少2℃。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述含水组合物含有一种水溶性防腐剂和所述磷脂组合物含有一种脂溶性抗氧化剂；和其中所述生物活性化合物包封在脂质体中，包封率至少20％。3.根据权利要求2所述的方法，其中包封率是至少50％。4.根据权利要求3所述的方法，其中包封率是至少90％。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述生物活性化合物是一种非甾体抗炎化合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述非甾体抗炎化合物选自塞内昔布、二氟苯水杨酸、菲诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘普生、阿昔洛韦、保泰松、吡罗昔康、双水杨酯、苏灵大、甲苯酰吡咯乙酸、罗非西布、伐地考昔、和其中任何两种或者多种的组合。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述非甾体抗炎化合物选自塞内昔布，萘普生，吲哚美辛，酮洛芬，和其中任何两种或者多种的组合。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述生物活性化合物是抗病毒剂或抗真菌剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗病毒剂为阿昔洛韦和所述抗真菌剂为氟康唑或特比奈酚。10.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述磷脂组合物和含水组合物混合时，所述磷脂组合物的温度比所述含水组合物的温度高约8℃；且其中所述组合物还含有一种水溶性防腐剂和一种脂溶性抗氧化剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述含水组合物的温度是约50℃和所述磷脂组合物的温度是约58℃。12.根据权利要求11所述的方法，进一步包括在至少2小时的时间区间里冷却混合物。13.根据权利要求11所述的方法，其中混合物以每小时约6℃的速度冷却。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物活性化合物是一种非甾体抗炎化合物。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述非甾体抗炎化合物选自塞内昔布、二氟苯水杨酸、菲诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、双水杨酯、苏灵大、甲苯酰吡咯乙酸、罗非西布、伐地考昔、和其中任何两种或者多种的组合。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物活性化合物为一种非甾体抗炎化合物；所述水溶性防腐剂是一种苯索铵盐(benzethonium salt)；所述脂溶性抗氧化剂是维生素E。17.根据权利要求11所述的方法，其中非甾体抗炎化合物选自塞内昔布、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、和其中任何两种或者多种的组合。18.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物活性化合物是一种抗病毒剂或一种抗真菌剂。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗病毒剂是阿昔洛韦和所述抗真菌剂是氟康唑或特比奈酚。20.根据权利要求11所述的方法，其中组合物冷却到约28℃。21.根据权利要求16所述的方法，其中所述非甾体抗炎化合物选自塞内昔布，二氟苯水杨酸、菲诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、双水杨酯、苏灵大、甲苯酰吡咯乙酸、罗非西布、伐地考昔、和其中任何两种或者多种的组合。22.根据权利要求16所述的方法，其中所述非甾体抗炎化合物选自塞内昔布、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、和其中任何两种或者多种的组合。23.一种脂质体组合物，包括一种生物活性化合物，一种水溶性防腐剂，和一种脂溶性抗氧化剂；其中至少75％的脂质体的直径为约1微米至约10微米；和其中该组合物的粘性至少为10,000厘泊和含有少于2％的增粘剂。24.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：SA麦克莱恩，WR坎贝尔，
申请(专利权)人：皮埃蒙特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]