本发明专利技术涉及一种组合物，该组合物包含ａ）至少一种单酰基脂质；ｂ）至少一种二酰甘油和／或生育酚；和ｃ）至少一种破碎剂；和任选的活性剂。当该组合物与含水液体接触时能够自分散以提供胶体非层状颗粒。另外，本发明专利技术提供了从这种组合物形成非层状颗粒的方法，和含有该组合物加上可由该组合物形成的非层状颗粒的药物制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及两亲物组合物，其适合用于制备施用于人类或动物对象的制剂。具体地，本专利技术涉及这样的组合物，其能够自分散以提供微米和亚微米级非层状颗粒。基于两亲物的制剂在传输许多物质方面表现出相当的潜能，特别是向人体或动物体的活体内传输。因为两亲物具有极性和非极性基团，两者聚集形成极性和非极性区域，可以有效的溶解极性和非极性化合物。另外，在极性和/或非极性溶液中由两亲物/结构试剂形成的许多结构具有非常可观的极性/非极性界面，在此界面处其他两亲化合物能够被吸收和稳定。两亲物/水、两亲物/油和两亲物/油/水相图中的非层状区域的形成是大家熟知的现象。这些相包括液晶相和L3相，液晶相如立方P，立方D，立方G和六角相，其在分子水平是液体，但表现出长程有序，L3相包含多重互连的双连续网络的双层片，其是非层状，但缺少液晶相的长程有序。根据它们的曲率，这些相可以描述为常态(指曲率朝向于非极性区域)和反向(指曲率朝向于极性区域)。当液体体系自发曲率低时，结构通常为层状，如单-或多层状囊泡和脂质体；当自发曲率较高时，液晶相或胶束相为主。非层状液晶和L3相是热动力学稳定体系。也就是说，它们不是简单的会分散和/或变形成为层、层状相等的亚稳态，而是混合物的稳定热动力学形式。已经研究了层状和非层状体系作为饮食、化妆品、营养、诊断和制药试剂的载体和/或赋形剂的性质，而非层状体系由于其高内部表面积和可调内部空间分隔的中间相结构包含极性和非极性纳米域(nanodomain)，被认为具有相当的优势。这导致了相当多的对非层状相的研究，特别是在受控释放制剂方面和用于溶解相对不溶化合物方面。为了评价液晶相的存在，上述液晶序可以通过使用小角度X射线衍射(SAX)，低温透射电子显微术(低温-TEM)或核磁共振(NMR)光谱法研究来检测。低温TEM还可以用来检测和鉴定其他两亲物相结构。分散颗粒的尺寸和尺寸分布可以通过光散射检测，特别的可以通过使用激光散射装置来检测。如上所述，本体非层状相(bulk non-lamellar phase)通常是热动力学稳定体系。另外，这些体相被分散在极性或非极性溶剂中以形成本体溶剂中的非层状相(特别是液晶)颗粒。这使得在使用本体不混溶相会引起问题如肠胃外用药的情况下，能够应用本体非层状相的优势得以发挥。还可以通过这种分散体实现进一步控制化合物释放特征。非层状相分散到颗粒中对于这种两亲物相结构在一定应用(特别是在活体内)中具有价值是必不可少的。通常，非层状相分散需要相对的高能量输入，而且通常需要特殊的设备。典型的方法包括超声波，均质化和高压过滤。这种“高能量生成”非层状颗粒的实例可以在文献中查到(Kamo et al.，Langmuir，2003，19，9191-95 and Gustafsson et al.，Langmuir，1997，13，6964-71)。这些高能量分散方法具有许多缺点。例如，由于设备和专业生产方法需要时间，通常不能随时随地产生分散体。因此，这种分散体在水的重量含量高达99％时，必须被运输、处理和存储。这显然使运输和存储困难，并且还意味着分散体颗粒性质如负载水平和颗粒尺寸必须在相当长时段内能够稳定的运输和存储。此外，生产时间和成本是可观的。高能量分散技术的使用还限制了可以结合入非层状两亲物颗粒分散体中活性剂的范围。具体地，剪切和/或热敏活性剂，如蛋白质和/或肽，对于使用高能量分散方法是不够结实的。作为替代，在分散体形成后加入活性剂，这不仅消耗时间，还会产生不足的或不可预期的负载水平。在溶剂如水中形成非层状相的分散颗粒的高能量方法见US 5531925中所述。这种颗粒物具有非层状液晶或L3内相和层状或L3表面相，并还可以包含活性成分。很明显的，人们相当需要允许产生非层状相颗粒分散的组合物和方法，而不使用高能量分散方法。如果形成的颗粒物是胶体状，就具有很明显的优势，而如果得到的颗粒物在活体中有很好的耐性，也将具有明显的优势。本专利技术者现在已经确定了包含单酰基脂质、二酰甘油和/或生育酚、破碎剂(fragmentation agent)和任选的活性剂的组合物，其具有令人惊奇的性质，它们形成自分散的组合物，当其暴露在含水条件下时产生非层状相颗粒，而不需要使用高能量技术。在第一个方面，由此本专利技术提供一种组合物，包含a)至少一种单酰基脂质；b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和c)至少一种破碎剂；和任选的活性剂，其中组合物在与含水液体接触时能够自分散以提供(优选胶体)非层状颗粒。在优选的方面，本专利技术提供一种组合物，包含a)至少一种单酰基脂质；b)至少一种二酰甘油；c)至少一种破碎剂；和任选的活性剂，其中组合物在与水溶液接触时能够自分散以提供(优选胶体)非层状颗粒。能够形成非层状非层状颗粒的分散体而不需要高能量的破碎方法或专业设备是本专利技术的显著优点。这使得在需要的时间和地点能够形成分散，如随时随地。在另一个方面，由此本专利技术提供非层状颗粒分散体形成的方法，所述方法包括使组合物与水溶液接触和任选对所形成的混合物采用低能量搅拌方法，所述组合物包含a)至少一种单酰基脂质；b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；c)至少一种破碎剂。合适的方法的实例包括人工搅拌和/或人工振动，和最高350rpm的机械振动。在优选的方面，组分b)是至少一种二酰甘油。通过本专利技术组合物的自分散形成的非层状颗粒还具有独特的组合物，因而形成本专利技术的进一步的方面。在进一步方面，因而本专利技术提供了胶体非层状颗粒，包括a)至少一种单酰基脂质；b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和c)至少一种破碎剂；和任选的活性剂以及任选的含水液体。在优选的方面，组分b)是至少一种二酰甘油。本专利技术的组合物非常适合用于制备专业制造设备以外的胶体分散体，如随时随地制备。对于在溶液或分散体中活性剂不能长时间稳定，或者如果关心存储分散体颗粒尺寸的稳定性的情况下，这提供了优势。这种“按需准备”类型的分散体非常容易以药盒(kit)的形式供给，该药盒包括分散体制备所需的必须元素。在更进一步的方面，由此本专利技术提供制备非层状颗粒的药盒，所述药盒包括含有以下物质的组合物a)至少一种单酰基脂质；b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和c)至少一种破碎剂；和任选活性剂。在优选的方面，组分b)是至少一种二酰甘油。合适的药盒还任选地包括以下物品，如至少一种适合用于实施制备分散体的容器(例如，可人工振动有合适容积的可再密封的管)，适合用于在制备分散体中使用(如用于注射的等渗盐水)的至少一种含水液体(优选预测定)和/或关于制备分散体的说明。活性剂，当存在时，可以用两亲物成分配制，或当制备分散体时作为用于内含物的独立部分而存在。本专利技术的组合物用活性剂来配制是理想的，如下文所示。当这些活性剂是药物、诊断试剂、疫苗、预防剂或类似药物活性物，则在进一步的方面，本专利技术提供了药物制剂，其包含本专利技术的组合物、至少一种活性剂和任选至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。对于这里使用的术语“自分散”是指组合物不需要有机溶剂(水溶助剂)或高能量技术，如均质化、超声或强烈的机械搅拌，来产生胶体分散体。如果采用包括在含水液体(如，水或含水缓冲液)中形成5wt％溶液和在最高本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，包含 ａ）至少一种单酰基脂质； ｂ）至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物，和 ｃ）至少一种破碎剂； 和任选活性剂，其中当与含水液体接触时所述组合物能够自分散以提供胶体非层状颗粒。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯约翰松，弗雷德里克约翰松，弗雷德里克蒂贝里，
申请(专利权)人：卡穆鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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