【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机中间体制备，具体涉及一种n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法。
技术介绍
1、格列齐特作为磺酰脲类口服降糖药，可以有效改善患者的代谢，延缓糖尿病血管并发症的发生，在治疗ⅱ型糖尿病中受到广泛应用。
2、n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐作为合成格列齐特药物的关键中间体，对其合成工艺进行深入研究十分有必要。现有n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成路径有多种，其中以1,2-环戊烷二甲酰亚胺为原料，先经硼氢化钾、氯化锌还原，再经亚硝化、锌粉还原、盐酸酸化最终获得n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐产品，该路径较为成熟，但中间需经历亚硝化环节，获得的亚硝化产物收率较低且不太稳定，最终影响产品的收率。
技术实现思路
1、因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服上述n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐产品合成路径收率有限的缺陷，进而提供一种n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法。
2、为了解决上述问题，本专利技术方案如下：
3、一种n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
4、1)将溶剂和硼氢化钠混合，然后将混合液降温至30℃以下，加入1,2-环戊烷二甲酰亚胺，加热反应，反应结束后，浓缩，然后将反应混合物降温至40℃以下，调节反应混合物ph为12-14，加入甲苯进行萃取，甲苯层加入盐酸，采用水进行反萃取，静置分层，
5、2)将步骤1)得到的氮杂环盐酸盐水溶液加热至第一加热温度，然后加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠溶液加入完毕后，再向反应液中滴加甲苯，甲苯的滴加速度为100-200g/min，滴加过程保持反应液温度为第一加热温度，滴加完毕后在第一加热温度下继续保温反应，反应完毕后，静置分离有机相，得到包含亚硝化产物的液体有机相，其中亚硝酸钠溶液由亚硝酸钠、水和乙二醇二甲醚组成；
6、3)将水和亚硫酸钠混合，冷却，加入步骤2)得到的包含亚硝化产物的液体有机相，升温至第二加热温度进行反应，反应结束后，加入盐酸，并在第三加热温度下继续反应，得到所述n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐。
7、本专利技术中n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐结构如下所示：
8、
9、本专利技术中的反应路径如下所示：
10、
11、优选地，1,2-环戊烷二甲酰亚胺和硼氢化钠的摩尔比为1：(3-4)；
12、步骤1)中甲苯的加入量为四氢呋喃质量的1.5-2.5倍。
13、优选地，步骤1)中所述溶剂选自四氢呋喃，溶剂和硼氢化钠的质量比为(3-6):1；
14、步骤1)中盐酸的加入量为甲苯质量的0.3-0.5倍，盐酸的质量浓度为20-35％。
15、优选地，步骤1)中将混合液降温至10-30℃后再加入1,2-环戊烷二甲酰亚胺；
16、步骤1)中加热反应温度为110-120℃，加热反应时间为5-10h。
17、优选地，
18、步骤1)中将反应混合物降温至20-40℃，浓缩，采用质量浓度为5-20％的氢氧化钠溶液调节反应混合物ph为12-14；
19、步骤1)中反萃取步骤是采用水对甲苯层进行萃取处理。
20、优选地，步骤2)中亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠、水和乙二醇二甲醚的质量比为(70-90)：(120-180)：(10-30)；
21、1,2-环戊烷二甲酰亚胺和亚硝酸钠的摩尔比为1：(1.05-1.3)；
22、步骤2)中甲苯的加入量为乙二醇二甲醚质量的1.5-3倍。
23、优选地，步骤2)中第一加热温度为50-80℃；
24、步骤2)中保温反应时间为4-10h。
25、优选地，步骤3)中水和亚硫酸钠的质量比为(1.2-3):1；
26、步骤3)中亚硫酸钠和1,2-环戊烷二甲酰亚胺的摩尔比为(2-3):1；
27、步骤3)中盐酸的加入量为水的质量的0.8-1.5倍，盐酸的质量浓度为10-35％。
28、优选地，步骤3)中冷却温度为10-30℃，第二加热温度为90-100℃，在第二加热温度下反应时间为1-4h；第三加热温度为60-70℃，在第三加热温度下继续反应时间为1-4h。
29、优选地，步骤3)中在第三加热温度下继续反应结束后还包括将反应液降温至0-5℃，过滤，得到第一固体产物和滤液，滤液静置分层，有机相用水萃取，浓缩水相，得到第二固体产物，将第一固体产物和第二固体产物合并后用甲醇重结晶的步骤。
30、本专利技术技术方案，具有如下优点：
31、本专利技术提供的n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法，以1,2-环戊烷二甲酰亚胺为原料，以硼氢化钠作为还原剂进行还原，获得的产物经过盐酸萃取，得到氮杂环盐酸盐水溶液，该水溶液首先与亚硝酸钠溶液进行混合，然后在反应过程中不断向混合液中滴加甲苯，本专利技术通过在亚硝酸钠溶液中加入适量的乙二醇二甲醚，乙二醇二甲醚作为有机溶剂同时会与水混溶，在亚硝化反应过程中有利于亚硝化产物的分散，通过在反应过程中不断向混合液中滴加甲苯，不断产生的亚硝化产物可与不断加入的甲苯混溶以对亚硝化产物形成保护，之后利用亚硫酸钠对亚硝化产物进行还原，然后盐酸酸化，得到最终产品。本专利技术方法制备简单，产品收率高、纯度高，同时使用硼氢化钠代替硼氢化钾和氯化锌，直接还原酰亚胺，工艺简单化，安全性提高，使用亚硝酸钠亚硝化，条件温和，工艺安全性提高，且操作方便；亚硝物还原采用亚硫酸钠，反应速度快，安全性较高。
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1.一种N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1,2-环戊烷二甲酰亚胺和硼氢化钠的摩尔比为1：(3-4)；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂选自四氢呋喃，溶剂和硼氢化钠的质量比为(3-6):1；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中将混合液降温至10-30℃后再加入1,2-环戊烷二甲酰亚胺；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠、水和乙二醇二甲醚的质量比为(70-90)：(120-180)：(10-30)；
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中第一加热温度为50-80℃；
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中水和亚硫酸钠的质量比为(1.2-3):1；
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中冷却
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中在第三加热温度下继续反应结束后还包括将反应液降温至0-5℃，过滤，得到第一固体产物和滤液，滤液静置分层，有机相用水萃取，浓缩水相，得到第二固体产物，将第一固体产物和第二固体产物合并后用甲醇重结晶的步骤。
...【技术特征摘要】
1.一种n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1,2-环戊烷二甲酰亚胺和硼氢化钠的摩尔比为1：(3-4)；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂选自四氢呋喃，溶剂和硼氢化钠的质量比为(3-6):1；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中将混合液降温至10-30℃后再加入1,2-环戊烷二甲酰亚胺；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠、水和乙二醇二甲醚的质量比为(70-90)：(120-180)：(10-30)；<...
【专利技术属性】
技术研发人员：王兵波，张森，王伟，张晓弟，
申请(专利权)人：内蒙古源宏精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
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