一种加替沙星环合酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种加替沙星环合酯的制备方法。所述制备方法在负压状态下进行2,4,5

【技术实现步骤摘要】
一种加替沙星环合酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工领域，具体地，本专利技术涉及一种加替沙星环合酯的制备方法。

技术介绍

[0002]加替沙星(gatifloxacin,AM
‑
1155，1
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑7‑
(3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
甲氧基
‑
1,4
‑
二氢
‑4‑
氧
‑
喹啉
‑3‑
羧酸)是第四代喹诺酮类抗菌药，由日本杏林制药株式会社研发，它弥补了环丙沙星、氧氟沙星等第三代喹诺酮类药物只能对革兰氏阴性菌起作用的缺点，对革兰氏阳性菌、厌氧菌、枝原体、衣原体以及分枝杆菌等也有较好抗菌作用，而且几乎没有潜在的光敏副反应，是一种安全有效的抗菌药物，具有很好的发展和应用前景。
[0003]加替沙星的合成首先是在欧洲申请了专利，欧洲专利号为EP0352123A2，该路线以3,4,5,6
‑
四氟苯二甲酸为起始原料，依次经水解、脱羧、甲基化、酰化、缩合、脱羧、丙胺酯、环合、硼酯化及缩哌反应得到成品。其中，沙星环合酯(1
‑
环丙基
‑
6,7
‑
二氟
‑8‑
甲氧基
‑
1,4
‑
二氢
‑4‑
氧代喹啉
‑3‑
羧酸乙酯)是合成加替沙星的一个必备关键中间体。
[0004]专利文件EP0352123A2报道了以3,4,5,6
‑
四氟苯二甲酸为起始原料，经水解、脱羧、甲基化、酰化生成2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯，2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯与乙醇镁
‑
丙二酸二乙酯缩合生成2
‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰基)丙二酸二乙酯，然后在对甲苯磺酸作用下水解生成3
‑
氧代
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯基)丙酸酯，再在醋酐溶剂中，与原甲酸三乙酯反应生成3
‑
乙氧基
‑2‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯，然后与环丙胺胺化生成3
‑
(环丙胺基)
‑2‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯，最后在DMF/碳酸钾条件下环合生成加替沙星环合酯。专利文件CN1461748A报道了以2,4,5
‑
四氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯为起始原料，经取代、水解脱羧、原甲酸三乙酯缩合、烯胺化、环合得到喹诺酮主环。上述反应中脱羧及格氏反应时副产物多、产品分离难，三废排放量大，需要使用原甲酸三乙酯等安全隐患较大的原料。
[0005]专利文件CN110878082A及CN110357816A报道了2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯先与N,N
‑
二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，再与环丙胺置换，最后在强碱或氟化钾作用下环合生成加替沙星环合酯；在偶联过程中使用缚酸剂三乙胺，在环合过程中使用强碱(氢氧化钠、氢氧化钾)或者氟化钾。使用酸碱会增加回收过程，在环合过程中使用强碱会使物料损坏导致收率偏低杂质偏多，使用氟化钾会产生其他副产物且不能回收利用，成本较高。另外，现有技术在喹诺酮主环的环合过程中也有采用DBU、三乙胺等有机碱作催化剂的，但同样存在碱用量多、产物收率低、回收利用难等问题。
[0006]因此，亟待寻找更多沙星环合酯的经济、有效的制备方法。

技术实现思路

[0007]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种加替沙星环合酯的制备方法，其为高效绿色反应过程，具有反应速度快、合成步骤少、产品收率和纯度高、无污染物排放等突出优点。
[0008]为此，本专利技术提供了一种加替沙星环合酯的制备方法，包括：
[0009]1)偶联反应
[0010]在反应器中投入2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯、N,N
‑
二甲氨基丙烯酸乙酯、催化剂、有机溶剂，控制真空度为0.05
‑
0.09Mpa，控制温度为35
‑
50℃，减压保温反应，生成3
‑
二甲胺基
‑2‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯，在减压进行偶联反应的过程中，安装有吸收装置，用水吸收氯化氢，得副产盐酸；反应完全后，使用惰性气体破真空，降温至0
‑
15℃，滴加环丙胺，滴加完毕后于25
‑
40℃保温反应，生成3
‑
环丙胺基
‑2‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯；减压回收二甲胺气体，胺化液经过过滤器回收催化剂后直接用于下步环合反应；
[0011]2)环合反应
[0012]将上述胺化液转入环合反应釜中，加入三正丙胺，密闭釜，惰性气体保护下升温至120
‑
150℃，压力为0.2
‑
0.5Mpa，保温反应，反应完全后降温至60
‑
80℃转入析晶釜，降温至0
‑
10℃析晶，过滤、有机溶剂洗涤、干燥，得到加替沙星环合酯成品。
[0013]在本专利技术的一个实施方案中，所述制备方法还包括原料回收再利用的过程，具体包括：将步骤2的母液和洗涤液合并，加步骤1的回收盐酸水溶液，保持pH＝1
‑
2，萃取分层，上层为有机相，回收有机溶剂套用至步骤1投料；下层为水相，转入三正丙胺调碱釜，用液碱调至pH＝9
‑
10，萃取分层，上层为三正丙胺，脱水后套用，剩余水相减压回收后得副产氟化钠。
[0014]本专利技术中，步骤1的偶联反应中，2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯与N,N
‑
二甲氨基丙烯酸乙酯的摩尔比为1.0:1.0
‑
1.1，优选1.0:1.0
‑
1.05，更优选1.0:1.0
‑
1.01。
[0015]所述催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的至少一种，优选为碘化亚铜。2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯与催化剂的摩尔比为1:0.005
‑
0.03，优选1.0:0.01
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加替沙星环合酯的制备方法，包括：1)偶联反应在反应器中投入2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰氯、N,N
‑
二甲氨基丙烯酸乙酯、催化剂、有机溶剂，控制真空度为0.05
‑
0.09Mpa，控制温度为35
‑
50℃，减压保温反应，生成3
‑
二甲胺基
‑2‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯，在减压进行偶联反应的过程中，安装有吸收装置，用水吸收氯化氢，得副产盐酸；反应完全后，使用惰性气体破真空，降温至0
‑
15℃，滴加环丙胺，滴加完毕后于25
‑
40℃保温反应，生成3
‑
环丙胺基
‑2‑
(2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯；减压回收二甲胺气体，胺化液经过过滤器回收催化剂后直接用于下步环合反应；2)环合反应将上述胺化液转入环合反应釜中，加入三正丙胺，密闭釜，惰性气体保护下升温至120
‑
150℃，压力为0.2
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0.5Mpa，保温反应，反应完全后降温至60
‑
80℃转入析晶釜，降温至0
‑
10℃析晶，过滤、有机溶剂洗涤、干燥，得到加替沙星环合酯成品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将步骤2的母液和洗涤液合并，加步骤1的回收盐酸水溶液，保持pH＝1
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2，萃取分层，上层为有机相，回收有机溶剂套用至步骤1投料；下层为水相，转入三正丙胺调碱釜，用液碱调至pH＝9
‑
10，萃取分层，上层为三正丙胺，脱水后套用，剩余水相减压回收后得副产氟化钠。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兵波，张森，王伟，张晓弟，宋立雪，
申请(专利权)人：内蒙古源宏精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：