2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸制备制造技术

本发明专利技术提供了一种2,4,5

【技术实现步骤摘要】
2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸制备


[0001]本专利技术涉及化工领域，具体地，本专利技术涉及一种2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸的制备方法。

技术介绍

[0002]2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸(2,4,5
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trifluoro
‑3‑
methoxy benzoic acid)，白色结晶体，熔点115
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116℃，是合成加替沙星(gatifloxacin)、巴罗沙星(balofloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)等氟喹诺酮类抗菌药的重要原料之一，市场需求十分强劲。由于它的不可替代性，因此近十几年来对2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸合成工艺的改进研究一直十分活跃，目前可工业化生产的合成路线有：
[0003]路线一：US5233082A、US5380926A等报道的，以N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺为原料，经过水解、脱羧、甲氧基化、酸化得到2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸
[0004][0005]该方法存在以下缺点：1.采用毒性较大的硫酸二甲酯，有效利用率低且存在安全隐患；2.采用先碱性环境下水解，再酸性环境下脱羧，再弱碱性环境下甲氧基化，过程中生成大量固废氯化钠，且酸、碱存在浪费；3.采用水解、脱羧、甲氧基化再水解等反应过程，生产周期较长；4.产品收率普遍不高。
[0006]路线二：田治明等，2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸的制备，中国医药工业杂志，2000，31(12)，557
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558等报道的，以四氟邻苯二甲酸为原料，经过水解、脱羧、甲氧基化得到2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸
[0007][0008]该方法存在以下缺点：1.同样需要采用毒性较大的硫酸二甲酯；2.在酸性体系中脱羧时间长，反应不完全；3.同样需要采用水解、脱羧、甲氧基化等反应过程，步骤较多，总收率不高。
[0009]路线三：US5488152A报道的，以四氟邻苯二甲酸为原料，碱性条件下，先用甲醇做甲基化试剂进行甲基化反应，再用三正丁胺选择性脱羧得到2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸
[0010][0011]该方法存在以下缺点：1.该路线虽然采用甲醇甲基化替代了硫酸二甲酯，但总收率只有66％，收率较低且处理较为繁琐；2.使用三正丁胺脱羧，其有剧毒且选择性差。
[0012]因此，亟待寻找能够廉价、高效、环保地制备2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸的方法。

技术实现思路

[0013]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸制备方法，以N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺为原料，经水解和甲氧基化、脱羧反应直接得到2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸，并且可以无需进行中间体的分离和纯化，具有“一锅法”的优点。
[0014]为此，本专利技术提供了一种2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
[0015]将N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺、含水甲醇加入反应釜中，惰性气体保护下，将碱金属氢氧化物、碳酸铯溶于水中的溶液加入到该反应釜中，升温至60℃以上保温反应；关闭各阀门，继续升温至85
‑
95℃，压力大于0.2MPa，保温至反应结束，生成中间体2,3,5
‑
三氟
‑4‑
甲氧基
‑6‑
(甲氨基甲酰基)苯甲酸，为盐形式；降温至40
‑
50℃，泄压，将上述反应料趁热转入结晶釜中，升温回收甲醇至无甲醇蒸出；将水相料转至脱羧釜中，再慢慢加入酸，升温至90
‑
100℃保温反应；将上述脱羧液转至析晶釜中，降温至20
‑
30℃，加入酸，于此温度下搅拌，然后固液分离得到2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸产品。
[0016]在本专利技术的一个实施方案中，所述含水甲醇为含水5
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10％的甲醇。含水甲醇既作为溶剂，也作为反应物。含水甲醇的用量没有特别限定，一般过量程度较多。例如，可以为N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺质量的5
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12倍，优选为6
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9倍。
[0017]本专利技术中，催化剂体系的选择具有重要影响，特别是碳酸铯的使用十分关键。本专利技术发现，在含水甲醇中，以碱金属氢氧化物和碳酸铯的组合作为催化剂，能够有效催化酰亚胺水解以及甲基化的发生。而在不使用碳酸铯的情况下，不仅原料N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺未能完全转化，转化产物也有较大比例未被甲氧基化，反应液成分复杂，即便是进行水解和脱羧，也难以得到高纯度的2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸。
[0018]在本专利技术的一个实施方案中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种。碱金属氢氧化物的用量为N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺摩尔量的1.5
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4.0倍，优选为1.6
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3.2倍，更优选2.4
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3.2倍。碱金属氢氧化物的用量过低的话，会导致反应收率有所降低，但用量过多的话也没有更多帮助，并且需要额外的酸进行中和，导致经济性下降。
[0019]在本专利技术的一个实施方案中，所述碳酸铯的用量为N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺摩尔量的0.05
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0.3倍，优选为0.1
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0.25倍，更优选0.15
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0.25倍，最优选0.2
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0.25倍。碳酸铯用量不足将导致反应收率发生较大程度下降，但与碱金属氢氧化物类似，过量使用并不必要。
[0020]在本专利技术的一个实施方案中，将碱金属氢氧化物和碳酸铯溶于水中再加入到反应釜中。所述水的用量，优选不超过含水甲醇质量的10％，更优选不超过5％。必要的情况下，可以加热将碱金属氢氧化物和碳酸铯溶解。
[0021]在本专利技术的一个实施方案中，在所有物料加入后，升温至回流，保温反应2
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8h。
[0022]在本专利技术的一个实施方案中，在前一步的反应之后，关闭各阀门，继续升温至90
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95℃，压力0.2
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0.3MPa，保温反应5
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15h。这一步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,4,5
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三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：将N
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甲基四氟邻苯二甲酰亚胺、含水甲醇加入反应釜中，惰性气体保护下，将碱金属氢氧化物、碳酸铯溶于水中的溶液加入到该反应釜中，升温至60℃以上保温反应，关闭各阀门，继续升温至85
‑
95℃，压力大于0.2MPa，保温至反应结束，生成中间体2,3,5
‑
三氟
‑4‑
甲氧基
‑6‑
(甲氨基甲酰基)苯甲酸，为盐形式；降温至40
‑
50℃，泄压，将上述反应料趁热转入结晶釜中，升温回收甲醇至无甲醇蒸出；将水相料转至脱羧釜中，再慢慢加入酸，升温至90
‑
100℃保温反应；将上述脱羧液转至析晶釜中，降温至20
‑
30℃，加入酸，于此温度下搅拌，然后固液分离得到2,4,5
‑
三氟
‑3‑
甲氧基苯甲酸产品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含水甲醇为含水5
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【专利技术属性】
技术研发人员：王兵波，张森，王伟，张晓弟，宋立雪，
申请(专利权)人：内蒙古源宏精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：