【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种基于β-γ-cd二聚体的多形貌纳米载体的制备方法及应用。
技术介绍
1、自组装在生物医用高分子和超分子化学中有着重要的作用，其可以通过不同的驱动力(例如：π-π相互作用、氢键、亲疏水作用以及静电相互作用等)组装出不同的形貌，从而在不同的场合发挥不同的作用。常见的形貌调控方法是通过调节两嵌段聚合物中亲疏水嵌段的比例进行的，使其具有从球状纳米粒子—蠕虫状纳米粒子—片状/盘状纳米粒子—囊泡的形貌转变。不同形貌的粒子在药物载体等方面进行着大量的应用。
2、常见的环糊精有三种，分别是α-cd、β-cd以及γ-cd，它们分别含有不同的葡萄糖单元数量，与此对应的就是其内腔大小的不同。不同的环糊精与不同的客体分子(例如：金刚烷、富勒烯c60、二茂铁以及其他各种有机或无机分子)之间的络合常数均存在差异，因此，在获得较强的水稳定性条件下，选择合适的主客体分子是至关重要的。当前环糊精也被用到各种形貌的组装当中，包括蠕虫状、单层或多层囊泡、层状及棒状结构、球状和微管状等。
3、现报道的环糊精二聚体多数为相同空腔大小的环糊精组成的二聚体，例如β-cd二聚体，这种二聚体分子的功能性单一，无法利用环糊精本身对不同客体分子的络合常数差异，通过组装等方式将这种二聚体运用到各种不同环境中。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种基于β-γ-cd二聚体的多形貌纳米载体的制备方法及应用，其采用环糊精作为主体分子，通过主客体络合的方式将药物分子包裹在环
2、在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种β-γ-cd二聚体的制备方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括以下步骤：首先通过咪唑和对甲苯磺酰氯的反应，生成pts-im；再分别利用pts-im、nan3对β-cd进行两步改性，分别得到β-cd-ots以及β-cd-n3，使得β-cd带上叠氮基团；通过溴代丙炔对γ-cd进行一步改性，得到γ-cd-alkynyl，使得γ-cd带上炔基基团；最后通过β-cd-n3和γ-cd-alkynyl的叠氮和炔基通过点击化学反应进行偶联，即得所述β-γ-cd二聚体。
3、另外，根据本专利技术上述实施例的一种β-γ-cd二聚体的制备方法，还可以具有如下附加的技术特征：
4、在本专利技术的一些实施例中，pts-im的合成过程所用溶剂为dcm(二氯甲烷)，反应时间为18～36h，反应温度为室温；β-cd-ots的合成过程所用溶剂为去离子水，反应时间为12～24h，反应温度为25～60℃；β-cd-n3的合成过程所用溶剂为去离子水，反应时间为18～24h，反应温度为70～90℃，同时须采用冷凝装置回流；γ-cd-alkynyl的合成过程所用溶剂为去离子水和甲苯，反应时间为48～72h，反应温度为室温；β-γ-cd的合成过程所用溶剂为dmf(二甲基甲酰胺)，反应时间为24～36h，反应温度为40～70℃，同时需要避光处理。
5、β-γ-cd二聚体的合成过程如下所示：
6、
7、在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了一种根据所述的β-γ-cd二聚体的制备方法制备得到的β-γ-cd二聚体。
8、在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了一种基于β-γ-cd二聚体的多形貌纳米载体的制备方法。根据本专利技术的实施例，以所述的β-γ-cd二聚体、peg-c60、药物分子为原料，通过β-γ-cd二聚体中的γ-cd与peg-c60间的主客体相互作用、β-γ-cd二聚体中的β-cd与药物分子间的主客体相互作用，整个体系中的亲疏水相互作用以及环糊精分子之间的氢键诱导排列作为驱动力，通过共溶剂自组装的策略制备不同形貌的纳米载体。
9、另外，根据本专利技术上述实施例的一种基于β-γ-cd二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，还可以具有如下附加的技术特征：
10、在本专利技术的一些实施例中，所述peg-c60的制备方法如下，首先通过对甲苯磺酰氯和叠氮化钠对2000分子量的聚乙二醇单甲醚进行改性，得到peg-ots以及peg-n3，使得peg末端带有叠氮基团；再通过溴代丙炔和对羟基苯甲醛的反应，得到一边带有醛基一边带有炔基的poba，通过poba上炔基和peg-n3上的叠氮基团进行点击化学反应，得到peg-poba，使peg链的末端带有醛基；最后通过peg-poba、甘氨酸以及c60之间的普拉托反应，将亲水性的聚合物peg链接枝在c60分子上。
11、在本专利技术的一些实施例中，peg-ots的合成过程所用溶剂为dcm(二氯甲烷)，反应时间为18～36h，反应温度为室温；peg-n3的合成过程所用溶剂为dmf(二甲基甲酰胺)，反应时间为18～36h，反应温度为70～90℃；poba的合成过程所用溶剂为甲苯和丙酮，反应时间为18～36h，反应温度为60～80℃；peg-poba的合成过程所用溶剂为氯仿，反应时间为36～48h，反应温度为30～50℃，同时需要避光处理；peg-c60的合成过程所用溶剂为重蒸氯代苯，反应时间为48～72h，反应温度为120～140℃，同时需要采用冷凝回流装置。
12、peg-c60的合成过程如下：
13、
14、在本专利技术的一些实施例中，所述药物分子为花青素染料分子或者地塞米松。
15、在本专利技术的一些实施例中，所述制备方法具体包括以下步骤：将β-γ-cd二聚体溶解在去离子水中，得到β-γ-cd二聚体溶液，将不同含量的peg-c60溶解在dmf溶液中，并将其通过滴加进β-γ-cd二聚体溶液中，通过peg-c60与β-γ-cd二聚体中γ-cd的主客体相互作用，使不同含量的peg-c60进入γ-cd的内腔中，完成第一步组装；然后将药物分子溶解在dmf中，得到混合溶液，加入第一步组装之后的混合溶液中，利用药物分子与β-γ-cd二聚体中β-cd的主客体相互作用，使药物分子进入β-cd的内腔中；同时在整个过程中，利用亲疏水的差异和环糊精之间的氢键诱导排列，使纳米载体组装成球状纳米粒子、棒状纳米粒子、单层囊泡以及双层囊泡。
16、在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了一种根据所述的基于β-γ-cd二聚体的多形貌纳米载体的制备方法制备得到的多形貌纳米载体。
17、在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了所述多形貌纳米载体的应用。根据本专利技术的实施例，球状纳米粒子、棒状纳米粒子和单层囊泡状的纳米载体用作治疗肿瘤或者类风湿性关节炎药物的载体，双层囊泡的纳米载体用作治疗血栓药物的载体。
18、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
19、1)本专利技术采用环糊精作为主体分子，通过点击化学，将β-cd及γ-cd桥连形成β-γ-cd二聚体，获得了具有不同内腔大小的环糊精二聚体分子。c60与γ-cd的络合常数大于β-cd，c60优先进入γ-cd的内腔，同时保留了β-cd的功能性，再通过比较药物分子与两种不同环糊精的络本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种β-γ-CD二聚体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先通过咪唑和对甲苯磺酰氯的反应，生成PTs-Im；再分别利用PTs-Im、NaN3对β-CD进行两步改性，分别得到β-CD-OTs以及β-CD-N3，使得β-CD带上叠氮基团；通过溴代丙炔对γ-CD进行一步改性，得到γ-CD-alkynyl，使得γ-CD带上炔基基团；最后通过β-CD-N3和γ-CD-alkynyl的叠氮和炔基通过点击化学反应进行偶联，即得所述β-γ-CD二聚体；
2.根据权利要求1所述的一种β-γ-CD二聚体的制备方法，其特征在于：
3.一种根据权利要求1-2任一项所述的β-γ-CD二聚体的制备方法制备得到的β-γ-CD二聚体。
4.一种基于β-γ-CD二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，其特征在于：以权利要求3所述的β-γ-CD二聚体、PEG-C60、药物分子为原料，通过β-γ-CD二聚体中的γ-CD与PEG-C60间的主客体相互作用、β-γ-CD二聚体中的β-CD与药物分子间的主客体相互作用，整个体系中的亲疏水相互作用以及环糊精分子之间的氢键诱导排列作为驱动力
5.根据权利要求4所述的一种基于β-γ-CD二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，其特征在于：所述PEG-C60的制备方法如下，首先通过对甲苯磺酰氯和叠氮化钠对2000分子量的聚乙二醇单甲醚进行改性，得到PEG-OTs以及PEG-N3，使得PEG末端带有叠氮基团；再通过溴代丙炔和对羟基苯甲醛的反应，得到一边带有醛基一边带有炔基的POBA，通过POBA上炔基和PEG-N3上的叠氮基团进行点击化学反应，得到PEG-POBA，使PEG链的末端带有醛基；最后通过PEG-POBA、甘氨酸以及C60之间的普拉托反应，将亲水性的聚合物PEG链接枝在C60分子上。
6.根据权利要求5所述的一种基于β-γ-CD二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，其特征在于：
7.根据权利要求4所述的一种基于β-γ-CD二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，其特征在于：所述药物分子为花青素染料分子或者地塞米松。
8.根据权利要求4所述的一种基于β-γ-CD二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将β-γ-CD二聚体溶解在去离子水中，得到β-γ-CD二聚体溶液，将不同含量的PEG-C60溶解在DMF溶液中，并将其通过滴加进β-γ-CD二聚体溶液中，通过PEG-C60与β-γ-CD二聚体中γ-CD的主客体相互作用，使不同含量的PEG-C60进入γ-CD的内腔中，完成第一步组装；然后将药物分子溶解在DMF中，得到混合溶液，加入第一步组装之后的混合溶液中，利用药物分子与β-γ-CD二聚体中β-CD的主客体相互作用，使药物分子进入β-CD的内腔中；同时在整个过程中，利用亲疏水的差异和环糊精之间的氢键诱导排列，使纳米载体组装成球状纳米粒子、棒状纳米粒子、单层囊泡以及双层囊泡。
9.一种根据权利要求4所述的基于β-γ-CD二聚体的多形貌纳米载体的制备方法制备得到的多形貌纳米载体。
10.权利要求9所述的多形貌纳米载体的应用，其特征在于：球状纳米粒子、棒状纳米粒子和单层囊泡状的纳米载体用作治疗肿瘤或者类风湿性关节炎药物的载体，双层囊泡的纳米载体用作治疗血栓药物的载体。
...【技术特征摘要】
1.一种β-γ-cd二聚体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先通过咪唑和对甲苯磺酰氯的反应，生成pts-im；再分别利用pts-im、nan3对β-cd进行两步改性，分别得到β-cd-ots以及β-cd-n3，使得β-cd带上叠氮基团；通过溴代丙炔对γ-cd进行一步改性，得到γ-cd-alkynyl，使得γ-cd带上炔基基团；最后通过β-cd-n3和γ-cd-alkynyl的叠氮和炔基通过点击化学反应进行偶联，即得所述β-γ-cd二聚体；
2.根据权利要求1所述的一种β-γ-cd二聚体的制备方法，其特征在于：
3.一种根据权利要求1-2任一项所述的β-γ-cd二聚体的制备方法制备得到的β-γ-cd二聚体。
4.一种基于β-γ-cd二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，其特征在于：以权利要求3所述的β-γ-cd二聚体、peg-c60、药物分子为原料，通过β-γ-cd二聚体中的γ-cd与peg-c60间的主客体相互作用、β-γ-cd二聚体中的β-cd与药物分子间的主客体相互作用，整个体系中的亲疏水相互作用以及环糊精分子之间的氢键诱导排列作为驱动力，通过共溶剂自组装的策略制备不同形貌的纳米载体。
5.根据权利要求4所述的一种基于β-γ-cd二聚体的多形貌纳米载体的制备方法，其特征在于：所述peg-c60的制备方法如下，首先通过对甲苯磺酰氯和叠氮化钠对2000分子量的聚乙二醇单甲醚进行改性，得到peg-ots以及peg-n3，使得peg末端带有叠氮基团；再通过溴代丙炔和对羟基苯甲醛的反应，得到一边带有醛基一边带有炔基的poba，通过poba上炔基和peg-n3上的叠氮基团进...
【专利技术属性】
技术研发人员：殷俊，李庆杰，江文龙，张云朋，高鹏，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：
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