【技术实现步骤摘要】
本申请属于药物化学领域，提供了一种含四元氧代氮杂环丁结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、或其药物组合物，及其在制备治疗或预防相关疾病(如肿瘤)的药物中的用途。
技术介绍
1、dna双链断裂(dsb)的稳定修复对于维持基因组稳定性和细胞活力而言至关重要。dsb可以通过以下三种主要途径之一进行修复：同源重组(hr)、非同源末端连接(nhej)和替代nhej(alt-nhej)。微同源性介导的末端连接(mmej)是最充分表征的alt-nhej机制。mmej可以与hr和nhej通路同时发挥作用。
2、与正常细胞不同，癌细胞的存活通常依赖于dna损伤反应(ddr)通路的错误调节。异常的ddr还可以使癌细胞对特定类型的dna损伤敏感，因此可以利用有缺陷的ddr来开发靶向癌症疗法。至关重要的是，具有hr和nhej受损或失活的癌细胞变得超高度依赖于mmej-介导的dna修复。
3、polq(uniprotkb-o75417(dpolq_human，或polθ)为mmej中的关键蛋白。polq的治疗性失活将使细胞执行mmej的能力失能，并在一系列确定的肿瘤环境中提供新的靶向策略。首先，polq已被证明对hr缺陷(hrd)细胞的存活至关重要并且在hrd肿瘤细胞系中上调。polq在正常组织中很大程度上受到抑制，但已显示在匹配的癌症样本中上调，因此将升高的表达与疾病相关联。其次，它的抑制或阻滞赋予肿瘤细胞放射敏感性。需要提供潜在治疗癌症的有效的polq抑制剂。
4、专利技术详述
5
6、
7、其中，
8、每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；
9、m选自0、1、2、3或4；
10、x1、x2、x3、x4或x5分别独立地选自ch或n；
11、每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-cn、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；
12、n选自0、1或2；
13、r3选自h、c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述c1-12烷基、c3-12环烷基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；
14、环a选自6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基；
15、每一个r4分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；
16、p选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
17、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被一个或多个取代基取代。
18、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，或者，每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-conh2、-conhc1-6烷基或-nhcoc1-6烷基，或者，每一个r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-conh2、-conhc1-4烷基或-nhcoc1-4烷基，或者，每一个r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、-conh2、-conhc1-3烷基或-nhcoc1-3烷基，或者，每一个r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述每一个R1分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；
3.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，X1、X2或X3分别独立地选自CH或N，X4或X5选自CH；
4.
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述环A选自苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述每一个R4分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，或者，每一个R4分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CONH2、-CONHC1-4烷基或-NHCOC1-4烷基，或者，每一个R4分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基，或者，每一个R4分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基或C1-4烷氧基，或者，每一个R4分别独立地选自卤素、-OH、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C2-3烯基或C1-3烷氧基，或者，每一个R4分别独立地选自F、Cl、Br、-OH、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、乙烯基或甲氧基；所述含氢原子的基团任选地被一个或多个取代基取代；
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式IA、式I-1、式I-1A、式I-2、式I-2A、式I-3、式I-3A、式I-4、式I-4A、式I-5、式I-5A、式I-6、或式I-6A化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
8.以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗或预防PolQ相关各种疾病的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.式i化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；
3.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，x1、x2或x3分别独立地选自ch或n，x4或x5选自ch；
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-8烷基、c2-8烯基或c1-6烷氧基，或者，每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-5烷基、c2-6烯基或c1-4烷氧基，或者，每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-3烷基或c2-4烯基，或者，每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、甲基、乙烯基或丙烯基；所述含氢原子的基团任选地被一个或多个取代基取代；
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述环a选自苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，刘彦龙，唐旭静，顾佳佳，张健青，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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