【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种靶向bcl9(b细胞淋巴瘤9(b-cell lymphoma9))/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。
技术介绍
1、wnt/β-连环蛋白(catenin)信号传导在正常胚胎发育和整个生命过程中都至关重要。此外，异常的wnt信号与各种疾病有关，尤其是癌症。最近的研究表明，直接靶向β-连环蛋白/b细胞淋巴瘤9(bcl9)蛋白质-蛋白质相互作用(ppi)是阻断wnt通路的一种很有前景的策略。随着对β-连环蛋白/bcl9相互作用的共晶复合物和作用机制理解的进展促进了其抑制剂的发现过程，但只有少数抑制剂被报道。
2、经典wnt信号是一种高度保守的发育信号转导通路，可调节细胞增殖、分化和存活。β-连环蛋白通常被认为是wnt信号传导的关键效应物。在没有wnt单选(wntoff)的情况下，β-连环蛋白的细胞质池与糖原合酶激酶3β(gsk3β)、酪蛋白激酶1α(ck1α)、支架蛋白axin和肿瘤抑制因子腺瘤性息肉病大肠杆菌(apc)结合调节磷酸化，随后β-连环蛋白被蛋白酶体降解。β-连环蛋白募集共激活因子，包括bcl9或b细胞淋巴瘤9样(b9l)、pygo、creb结合蛋白(cbp)等，以促进细胞增殖、迁移和存活基因的转录，如细胞周期蛋白d1、c-myc、存活蛋白和lef1。许多类型癌症的发生和进展与这些wnt靶基因密切相关，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、白血病和多发性骨髓瘤。
3、使用β-连环蛋白/bcl9复合物的进展遵循可靠的生化测定和药物发现策略的进展提供了对相互作用的
4、综上所述，本领域迫切需要开发一种靶向bcl9(b细胞淋巴瘤9(b-cell lymphoma9))/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是提供一类新的靶向bcl9/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。
2、在本专利技术的第一方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式i所示
3、
4、其中，
5、r7为任选取代的选自下组的基团：c1-6烷基、c3-10环烷基、4至10元杂环烷基、c3-10环烯基、4至10元杂环烯基、c6-10芳基、和5至10元杂芳基；
6、环a为任选取代的选自下组的环：c6-10芳基；5至10元杂芳基；被c3-10环烷基、4至10元杂环烷基、c3-10环烯基、4至10元杂环烯基、c6-10芳基或5至10元杂芳基取代的c6-10芳基；被c3-10环烷基、4至10元杂环烷基、c3-10环烯基、4至10元杂环烯基、c6-10芳基或5至10元杂芳基取代的5至10元杂芳基；与c3-10环烷基、4至10元杂环烷基、c3-10环烯基、4至10元杂环烯基、c6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的c6-10芳基；与c3-10环烷基、4至10元杂环烷基、c3-10环烯基、4至10元杂环烯基、c6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的5至10元杂芳基；3
7、m1＝0、1、2、3或4；
8、各个ra独立地为ra1或rs；
9、各个ra1独立地选自下组：卤素、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基、任选取代的c1-6烷氧基、和任选取代的c1-6烷硫基；
10、l1为如-(w1)n1-所示的连接基团；
11、各个w1独立地选自下组：-o-、-s-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)-、-n(rs)-、-ch(r8)-、-c(rs)2-；
12、下标n1＝1、2、3、4或5；
13、各个r1和r8独立地选自下组：h、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-6环烷基、卤素、任选取代的c1-6卤代烷基、任选取代的c1-6烷氧基、任选取代的c1-6卤代烷氧基(-o-c1-6卤代烷基)、任选取代的c1-6烷基-o-c1-6亚烷基、任选取代的c1-6卤代烷基-o-c1-6亚烷基、任选取代的c1-6卤代烷基-s-c1-6亚烷基、任选取代的c1-6氨基烷基、任选取代的c3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的c3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的c3-10环烷基-c1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基-c1-4亚烷基、任选取代的c6-10芳基-c1-4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基-c1-4亚烷基、任选取代的c3-10环烯基-c1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基-c1-4亚烷基；或者，r1或r8与环a上的rs共同形成任选取代的c4-10环烷基或4-10杂环烷基；
14、环b为任选取代的选自下组的环：c3-12环烷基、4至12元杂环烷基；
15、m2＝0、1、2、3或4；
16、各个rb独立地为rb1或rs；
17、各个rb1独立地选自下组：卤素、羟基、氰基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷氧基、任选取代的c1-6烷硫基、任选取代的c3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的c3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的c6-10芳基、和任选取代的5至10元杂芳基；
18、环c为任选取代的选自下组的环：c6-10芳基、和5至10元杂芳基；
19、m3＝0、1、2、3或4；
20、各个rc独立地为rc1或rs；
21、各个rc1独立地选自下组：卤素、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基、羟基和任选取代的c1-6烷氧基、任选取代的c1-6卤代烷氧基；
22、w2选自下组：-o-、-s-、-n(rs)-；
23、rd各自独立地选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；或者，两个rd以及与它们相连的碳原子共同形成选自下组的基团：任选取代的c3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基；
24、re选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
25、rf各自独立地选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
26、r6为任选取代的选自下组的基团：-or2、c3-12环烷基、通过环上的碳原子与其余部分连接的4至10元杂环烷基、和-nr4r5；
27、r2选自下组：h、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-10环烷基、任选取代的4至8元杂环烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的c3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基；
28、r4和r5各自独立地为任选本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式I所示
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1为-W11-N(R1)-C(O)-W12-；其中，W11和W12各自独立地为无或W1，并且W11和W12中的至少一个不为无。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物如式II所示
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所示化合物如式IIa或式IIb所示
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自表A。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括：
8.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药在制备用于治疗或预防与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病包括：癌症、肿瘤，或其组合。
10.一种如权利要求1所述的化合物
...【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式i所示
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环a为：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，l1为-w11-n(r1)-c(o)-w12-；其中，w11和w12各自独立地为无或w1，并且w11和w12中的至少一个不为无。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物如式ii所示
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所示化合物如式iia或式iib所示
6.如权利要求1所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈一鸣，
申请(专利权)人：南通环聚泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。