【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术总体上涉及肿瘤疗法，并且特别地涉及组合的肿瘤内α-发射体辐射和免疫检查点调节剂。
技术介绍
0、专利技术背景
1、癌症是世界上许多国家的主要死亡原因。因此，大量的资源已经花费在癌症的治疗上，并且已经提出了各种各样的这样的治疗。
2、一类肿瘤疗法是肿瘤消融以原位杀死肿瘤细胞。除了原位杀死细胞之外，肿瘤消融还可以诱导抗肿瘤免疫应答，导致残余和远端的肿瘤细胞的消除。这是由于死亡和/或垂死的肿瘤细胞释放的肿瘤抗原和危险信号的扩散而发生的。肿瘤抗原被抗原呈递细胞(apc)诸如树突状细胞(dc)捕获，这些抗原呈递细胞进而将这些抗原呈递至t细胞，例如，经由如nakayama,masafumi."antigen presentation by mhc-dressed cells."frontiersin immunology 5(2015):672中描述的交叉呈递途径呈递至t细胞。
3、已经提出了多种消融方法，诸如高温或低温、微波、激光、电、光动力、化学(例如，使用反应性氧物质(ros))和放射性消融，放射性消融可以在外部应用(例如，外射束辐射疗法(external beam radiation therapy))或在内部应用(例如，近距离放射疗法)，并且可以包括不同类型的辐射，诸如α辐射、β辐射和光子辐射。对这些方法的讨论出现在例如keisari,yona."tumor abolition and antitumor immunostimulation by physico-chemi
4、被称为免疫疗法的另一类肿瘤疗法涉及增强患者对肿瘤细胞的免疫应答。已经提出了许多免疫疗法方法，诸如：免疫检查点抑制剂、toll样受体(tlr)激动剂(例如cpg)、局部基因疗法、细胞因子疗法、针对某些蛋白质靶的抗体、car-t细胞疗法、树突状细胞疫苗、肿瘤浸润性淋巴细胞的过继转移、免疫抑制细胞的抑制和溶瘤病毒疗法。这些方法例如在papaioannou,nikos e.,等人"harnessing the immune system to improve cancertherapy."annals of translational medicine 4.14(2016)中讨论。通常，根据肿瘤的类型或其阶段选择用于每个患者的具体方法。在临床前和临床试验中测试了上文讨论的疗法类型的多种组合，如例如在aznar,m.angela等人"intratumoral delivery ofimmunotherapy act locally,think globally."the journal of immunology 198.1(2017):31-39的表1中描述的。例如，在用免疫检查点抑制剂治疗的情况下，对治疗的应答率相对低(约20％)。接受治疗的患者大多没有应答，但会发展严重的副作用。人们进行了大量的努力来寻找可以提高对免疫检查点抑制剂的应答率的治疗，但目前没有取得明显的成功。
5、sean mcbride等人的标题为“randomized phase-ii trial of nivolumab withstereotactic body radiotherapy versus nivolumab alone in metastactic head andneck squamous cell carcinoma”,journal of clinical ocology,第39卷,第1期,第30-38页的论文描述了一项试验，该试验发现向纳武利尤单抗(nivolumab)添加立体定向体放射疗法并无改善。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术的一些实施方案的方面涉及基于免疫检查点调节剂和肿瘤内α-发射体放射疗法之间的协同作用的肿瘤治疗。术语肿瘤内在本文中指的是一种治疗，其中α-发射体放射性核素被植入肿瘤内一个或更多个初始位置的种子(seed)上，并且它们或它们的子放射性核素移动到肿瘤中的其他位置，在该其他位置发生α-发射衰变。当种子上的放射性核素开始一系列的多个放射性衰变时，放射性核素从种子的移动可能是由于扩散或由于衰变。
2、以下描述和权利要求中列出的多种选项和替代方案可以替代使用，或者以任何合适的组合一起使用，除非选项具体地矛盾。
3、因此，根据本专利技术的实施方案，提供了一种调节免疫检查点的物质，所述物质用作用于治疗患者的肿瘤的药物，其中药物的施用模式包括在一个或更多个疗程中向肿瘤施用治疗有效量的所述物质，并且在距施用所述物质少于两周将携带镭-224的种子植入肿瘤中，用于肿瘤内α-发射体放射疗法。
4、任选地，药物的施用模式包括在距种子植入少于五天内开始施用物质。任选地，药物的施用模式包括在种子植入之后至少12小时开始施用物质。任选地，药物的施用模式包括在种子植入之后至少72小时开始施用物质。任选地，药物的施用模式包括在种子植入之前至少12小时开始施用物质。任选地，药物的施用模式包括在种子植入之前至少72小时开始施用物质。任选地，物质包括抗血管生成剂。任选地，物质包括检查点抑制剂。任选地，物质包括小分子抑制剂。任选地，物质包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)或信迪利单抗(sintilimab)。任选地，物质包括阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)或度伐利尤单抗(durvalumab)。在一些实施方案中，物质包括伊匹木单抗(ipilimumab)、瑞拉利单抗(relatlimab)、ly3321367、替瑞利尤单抗(tiragolumab)、依多司他(epacadostat)和/或依诺妥珠单抗(enoblituzumab)。
5、任选地，物质包括hlx23或oric-533。可选择地或另外地，物质包括莫那利珠单抗(monalizumab)、培西达替尼(pexidartinib)和/或拉妥珠单抗(lacnotuzumab)。任选地，其中物质包括派比奈单抗(pepinemab)。任选地，物质包括enapotamab vedotin。任选地，物质包括tavolimab或cudarolimab。任选地，物质包括伏派利单抗(vopratelimab)、sotigalimab或埃罗妥珠单抗(elotuzumab)。在一些实施方案中，种子包括支持物，其具有至少1毫米的长度；以及镭-224原子，其与所述支持物耦接，使得当所述种子被植入肿瘤中时，在没有衰变的情况下，不超过20％的所述镭-224原子在24小时内离开所述支持物进入肿瘤中，但在衰变时，所述镭-224原子的子放射性核素的至少5％在衰变时离开所述支持物。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种调节免疫检查点的物质，所述物质用作用于治疗患者的肿瘤的药物，其中所述药物的施用模式包括在一个或更多个疗程中向所述肿瘤施用治疗有效量的所述物质，并且在距施用所述物质少于两周将携带镭-224的种子植入所述肿瘤中，用于肿瘤内α-发射体放射疗法。
2.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在距所述种子植入少于5天开始施用所述物质。
3.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之后至少12小时开始施用所述物质。
4.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之后至少72小时开始施用所述物质。
5.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之前至少12小时开始施用所述物质。
6.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之前至少72小时开始施用所述物质。
7.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括抗血管生成剂。
8.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括检查点抑制剂。
9
10.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗或信迪利单抗。
11.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括阿替利珠单抗、阿维单抗或度伐利尤单抗。
12.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括伊匹木单抗。
13.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括瑞拉利单抗。
14.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括LY3321367。
15.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括替瑞利尤单抗。
16.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括依多司他。
17.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括依诺妥珠单抗。
18.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括HLX23或ORIC-533。
19.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括莫那利珠单抗。
20.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括培西达替尼或拉妥珠单抗。
21.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括派比奈单抗。
22.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括Enapotamab vedotin。
23.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括tavolimab或cudarolimab。
24.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括伏派利单抗、sotigalimab或埃罗妥珠单抗。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的物质，其中所述种子包括：
26.一种治疗具有肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
27.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用免疫检查点抑制剂。
28.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用免疫检查点双特异性抗体。
29.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用使免疫检查点内化的分子。
30.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用LAG3检查点抑制剂。
31.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用PD-1检查点抑制剂。
32.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用PDL-1检查点抑制剂。
33.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用CTLA4检查点抑制剂。
34.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用小分子抑制剂。
35.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用共刺激分子。
36.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗。
37.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用阿替利珠单抗、阿维单抗或度伐利尤单抗。
38.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用伊匹木单抗或曲美木单抗。
39.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用瑞拉利单抗。
40.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用特泊利单抗。
41.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用TSR-022。
42.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用艾替...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种调节免疫检查点的物质，所述物质用作用于治疗患者的肿瘤的药物，其中所述药物的施用模式包括在一个或更多个疗程中向所述肿瘤施用治疗有效量的所述物质，并且在距施用所述物质少于两周将携带镭-224的种子植入所述肿瘤中，用于肿瘤内α-发射体放射疗法。
2.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在距所述种子植入少于5天开始施用所述物质。
3.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之后至少12小时开始施用所述物质。
4.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之后至少72小时开始施用所述物质。
5.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之前至少12小时开始施用所述物质。
6.根据权利要求1所述的物质，其中所述药物的施用模式包括在所述种子植入之前至少72小时开始施用所述物质。
7.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括抗血管生成剂。
8.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括检查点抑制剂。
9.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括小分子抑制剂。
10.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗或信迪利单抗。
11.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括阿替利珠单抗、阿维单抗或度伐利尤单抗。
12.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括伊匹木单抗。
13.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括瑞拉利单抗。
14.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括ly3321367。
15.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括替瑞利尤单抗。
16.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括依多司他。
17.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括依诺妥珠单抗。
18.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括hlx23或oric-533。
19.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括莫那利珠单抗。
20.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括培西达替尼或拉妥珠单抗。
21.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括派比奈单抗。
22.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括enapotamab vedotin。
23.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括tavolimab或cudarolimab。
24.根据权利要求1所述的物质，其中所述物质包括伏派利单抗、sotigalimab或埃罗妥珠单抗。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的物质，其中所述种子包括：
26.一种治疗具有肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
27.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用免疫检查点抑制剂。
28.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用免疫检查点双特异性抗体。
29.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用使免疫检查点内化的分子。
30.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用lag3检查点抑制剂。
31.根据权利要求26所述的方法，其中施用所述物质包括施用pd-1检查点抑制剂。
32.根据权利要求26所述的方...
【专利技术属性】
技术研发人员：约纳·凯萨利，伊扎克·凯尔森，韦雷德·多曼克维奇，莎拉·狄玛丽罗马尼，罗伯特·登，费汝兹·曼书尔，罗南·席格，玛歌李特·爱芙拉提，阿米特·夏，尤喜·倪许理，
申请(专利权)人：阿尔法陶医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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