【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种奥马环素杂质的制备方法。
技术介绍
1、奥马环素，是米诺环素的半合成衍生物，属氨甲基环素类药物，可与细菌核糖体30s亚基结合抑制蛋白质合成，对革兰阳性和革兰阴性细菌以及非典型病原体具有广谱活性，甚至对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)、耐万古霉素肠球菌(vre)和耐青霉素和耐多药肺炎链球菌(prsp)等耐药菌株也具有良好的抗菌活性。美国fda于2018批准奥马环素(nuzyra)用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssis)和社区获得性细菌肺炎(cabp)。2021年，甲苯磺酸奥马环素治疗社区获得性细菌性肺炎(cabp)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssi)的适应证正式获得国家药品监督管理局(nmpa)批准。
2、目前，关于奥马环素的合成最常见的合成路线如图1所示，由图1制备得到的奥马环素原料药中，常会存在若干由工艺过程产生的未知杂质，从而提高了奥马环素原料药及中间体质量控制的难度。
3、奥马环素-4-酮杂质与4-beta奥马环素异构体杂质化合物作为奥马环素合成过程中产生的主要杂质之一，由于合成过程中含量低，难以分离，且无法大量获取高纯度的该二种杂质，因此导致缺少相应的对照品，无法在合成奥马环素的过程中对该二种杂质进行定性、定量检测。
技术实现思路
1、为了解决现有技术在制备奥马环素过程中所产生的奥马环素-4-酮杂质、4-beta奥马环素异构体杂质影响到奥马环素原料药及中间体的质量控制的问题，本专利技
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：通过将奥马环素加入反应溶剂中制得奥马环素-4-酮杂质和/或4-beta奥马环素异构体杂质。
4、进一步地，所述奥马环素-4-酮杂质的制备，包括以下制备步骤：
5、将奥马环素加入到反应溶剂中，维持反应体系温度在0-80℃，向反应体系中通入氧化剂，持续反应24-48小时后，反应得到奥马环素-4-酮杂质；
6、所述奥马环素-4-酮杂质的反应式如下所示：
7、
8、反应式(1)。
9、进一步地，制备所述奥马环素-4-酮杂质时，所述反应溶剂为醇类。
10、进一步地，所述醇类反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
11、进一步地，所述氧化剂包括空气、氧气或臭氧。
12、进一步地，所述反应温度为20-25℃或25-30℃。
13、进一步地，所述4-beta奥马环素异构体杂质的制备，包括以下制备步骤：
14、将奥马环素加入到反应溶剂中，采用无机酸或有机酸调节反应体系ph至酸性；
15、在氮气保护下，维持反应体系温度在0-80℃并开启搅拌，持续反应16-24小时候，反应得到4-beta奥马环素异构体杂质；
16、所述4-beta奥马环素异构体杂质的反应式如下：
17、
18、反应式(2)。
19、进一步地，所述反应溶剂为醇类或水溶液。
20、进一步地，所述反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
21、进一步地，所述反应温度为20-25℃或25-30℃。
22、进一步地，所述反应体系ph≤7。
23、进一步地，所述反应体系ph为2或3。
24、进一步地，所述反应体系ph采用盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸进行调节。
25、本专利技术的有益效果至少包括：采用本专利技术提供的制备方法对奥马环素及中间体制备过程中产生的奥马环素-4-酮杂质或4-beta奥马环素异构体杂质进行结构确证，并制备出高纯度(hplc纯度≥95％)及数量符合检测要求的杂质，可以对奥马环素原料药中相应杂质进行准确的定性与定量，有利于提升奥马环素原料药的质量，且杂质制备过程简便，所得杂质纯度和收率高。
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1.一种奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：通过将奥马环素加入反应溶剂中制得奥马环素-4-酮杂质和/或4-beta奥马环素异构体杂质。
2.根据权利要求1所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：制备所述奥马环素-4-酮杂质时，所述反应溶剂为醇类。
4.根据权利要求3所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：所述醇类反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
5.根据权利要求2所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：所述氧化剂包括空气、氧气或臭氧。
6.根据权利要求1所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：
7.根据权利要求6所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为醇类或水溶液。
8.根据权利要求6所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：所述反应体系pH≤7。
9.根据权利要求6所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：所述反应体系pH采用盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸进行调节。
10.根据权利要求
...【技术特征摘要】
1.一种奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：通过将奥马环素加入反应溶剂中制得奥马环素-4-酮杂质和/或4-beta奥马环素异构体杂质。
2.根据权利要求1所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：制备所述奥马环素-4-酮杂质时，所述反应溶剂为醇类。
4.根据权利要求3所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：所述醇类反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
5.根据权利要求2所述的奥马环素杂质的制备方法，其特征在于：所述氧化剂包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：王征野，刘新军，
申请(专利权)人：传健生物医药厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：
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