【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种基于钙、硅元素掺杂的alooh纳米佐剂的制备及其应用，具体而言是将钙、硅元素分别掺杂到alooh纳米佐剂中的方法，其可以用于疫苗的开发，用于各种传染病的预防和治疗。
技术介绍
1、传染性疾病一直是人类生命健康安全的重大威胁之一，每年有大量病例因传染性疾病死亡。例如，据世界卫生组织(who)报道，2019年有2.96亿人感染慢性乙型肝炎，估计导致82万人死亡，其中大多数死于肝硬化和肝细胞癌(原发性肝癌)，每年有150万新感染病例。
2、疫苗作为预防传染性疾病最重要的武器，它的发展经历了几个阶段。1798年英国医生琴纳研发全球最早的牛痘疫苗，开启了疫苗的应用历史。直到20世纪中后期，疫苗的发展进入了黄金时代。作为疫苗中的一种重要组成成分，佐剂在增强抗原的免疫应答方面发挥着极其重要的作用。佐剂的发展经历了由天然成分到人工合成的工程疫苗佐剂两个阶段，其中1926年铝盐的佐剂效应的发现具有划时代的意义。至今为止，美国fda批准使用的疫苗当中，有六类佐剂，包括铝盐佐剂，mf59，as03，as04，cpg odn和as01b。其中铝盐在佐剂疫苗的使用极其重要。其被广泛应用于破伤风、白喉、百日咳、脊髓灰质炎、甲肝、乙肝疫苗等。
3、然而，单纯的铝盐佐剂一般只能增强体液免疫水平，而不能提高宿主的细胞免疫水平，不能够提供平衡的免疫应答。此外，为改善抗原与佐剂的相互作用通常会在疫苗配方中加入赋性剂，而这一过程又会增加疫苗生产的复杂性。因此，从疫苗佐剂本身出发，设计一种能够工艺简单、配方简单、能够引发强大且平
技术实现思路
1、为解决现有技术的问题，本专利技术的目的在于提供了一种能够引发平衡免疫应答的基于钙、硅元素掺杂的羟基氧化铝(alooh)纳米佐剂的制备及应用，其以alooh佐剂合成方法为基础，在制备过程中掺杂钙、硅元素。所制备的alooh佐剂具有良好的、平衡的免疫应答，可以诱导更平衡的体液、细胞免疫反应，以更好的设计预防或治疗性疫苗，能够为铝佐剂疫苗设计提供新的平台。
2、一种基于钙、硅元素掺杂的alooh纳米佐剂，包括钙、硅元素掺杂和alooh佐剂，钙或硅原子存在于alooh晶格中，佐剂主体为alooh纳米颗粒，利用al源合成alooh，在反应液中同时使用钙源或硅源进行ca或si元素的掺杂，通过加入碱性溶液使al(oh)3及掺杂物进行沉淀，利用水热合成法制备ca或si掺杂的alooh佐剂。
3、进一步地，所述al源为硝酸铝、氯化铝、乙氧基铝等各种无机或有机铝盐，铝元素在反应液中的存在形式为铝离子，铝离子在反应体系中的浓度为0.01-10mol/l，优选浓度为0.01-2mol/l。
4、进一步地，所述钙源为氯化钙，硝酸钙，柠檬酸三钙等无机或有机可溶性钙盐，钙元素与铝元素摩尔比为：0.01-100：1，优选为0.01-40：1；钙元素在反应液中的存在形式为钙离子，浓度为0.01-10mol/l，钙元素优选浓度为0.01-2mol/l。
5、进一步地，所述硅源为四乙氧基硅烷等有机硅烷，硅酸或硅酸钠、硅酸钾等可溶性硅酸盐，硅元素与铝元素摩尔比为：0.01-100：1，优选为0.01-40：1；硅元素在反应液中的存在形式为含硅元素的离子或有机物，硅元素在反应液中的浓度为0.01-10mol/l，优选浓度为0.01-2mol/l。
6、进一步地，所述碱性溶液为naoh，koh，氨水等水溶液或各种碱性缓冲液，碱性溶液浓度为0.01-10mol/l，优选为0.01-2mol/l。
7、进一步地，所述钙或硅元素掺杂的alooh纳米佐剂为纳米颗粒，纳米颗粒的形貌20nm-1000nm(优选为50-800nm)的纳米颗粒。
8、上述基于钙或硅元素掺杂的alooh纳米佐剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
9、①对于钙元素掺杂的羟基氧化铝的合成：在温度为20-60℃下，向含有钙源的铝源溶液滴加碱性溶液至ph为4-13，得到分散体系(反应液)；对于硅元素掺杂的羟基氧化铝的合成：在温度为20-60℃下，向铝源溶液滴加含有硅源的碱性溶液后，滴加碱性溶液至ph为4-13，得到分散体系(反应液)；
10、②将步骤①的分散体系加入至反应釜中，用水热合成法制备，温度为50-300℃，优选为90-250℃，水热时间2-48h，优选为4-36h；
11、③离心步骤②的产物，除去上清液，用超纯水离心洗涤后保存或烘干保存。
12、进一步地，步骤①中，含有硅源的碱性溶液中硅源的浓度为0.01-10mol/l，优选为0.02-5mol/l；所述的含有硅源的碱性溶液的制备方法为：将硅源加入到碱性溶液中，得到含有硅源的碱性溶液。
13、进一步地，步骤①中，搅拌的速率为300-1500rpm，优选为300-900rpm，搅拌时间为3min-3h。
14、进一步地，步骤③中，所述洗涤时离心机转速为8000-15000rpm，优选为11000rpm；时间为10-30min，优选为25min。
15、上述基于钙或硅元素掺杂的alooh纳米佐剂在各种预防性和治疗性佐剂疫苗中的应用。
16、进一步地，所述疫苗佐剂为钙或硅元素掺杂的alooh纳米佐剂，相应配苗抗原包括但不限于乙肝表面抗原、乙肝核心抗原、人乳头瘤病毒样颗粒、新型冠状病毒刺突蛋白受体结合域、人乳头瘤病毒抗原、水痘带状疱疹病毒重组糖蛋白等，基于以上抗原构建相应的乙肝病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、新冠病毒疫苗、带状疱疹病毒疫苗等等。
17、本专利技术有益效果为：
18、本专利技术中的基于钙或硅元素掺杂的alooh纳米佐剂经小鼠体内实验验证可以同时诱导高效的体液免疫和细胞免疫。
19、本专利技术所述的可以同时诱导高效的体液免疫和细胞免疫的alooh的制备方法简单，易操作，重复性好，反应条件温和，最终得到分散均匀、粒径均一的疫苗纳米颗粒，在传染病病毒预防和治疗上具有良好的应用前景。
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1.一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：利用Al源合成羟基氧化铝，在反应液中使用钙源或硅源进行Ca或Si元素的掺杂，通过加入碱性溶液使Al(OH)3及掺杂物进行沉淀，利用水热合成法制备Ca或Si掺杂的羟基氧化铝佐剂。
2.根据权利要求1所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：所述钙源为无机或有机可溶性钙盐，所述无机或有机可溶性钙盐包括但不限于氯化钙，硝酸钙或柠檬酸三钙，钙元素与铝元素的摩尔比为0.01-100：1，钙元素在反应液中的浓度为0.01-100mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：所述硅源为有机硅烷、硅酸或可溶性硅酸盐，所述有机硅烷包括四乙氧基硅烷，所述可溶性硅酸盐包括硅酸钠或硅酸钾，硅元素与铝元素的摩尔比为0.01-100：1。
4.根据权利要求1所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：所述碱性溶液包括NaOH，KOH或氨水的水溶液或缓冲液，浓度为0.01-10mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种
6.根据权利要求1所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：所述钙或硅元素掺杂的AlOOH纳米佐剂为20nm-1000nm的纳米颗粒。
7.权利要求1-6中任意一项所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，含有硅源的碱性溶液中硅源的浓度为0.01-10mol/L；搅拌的速率为300-1500rpm，搅拌时间为3min-3h；步骤③中，所述洗涤时离心机转速为8000-15000rpm，时间为10-30min。
9.权利要求1-8中任意一项所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂在预防性和治疗性佐剂疫苗中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疫苗包括乙肝病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、新冠病毒疫苗、带状疱疹病毒疫苗。
...【技术特征摘要】
1.一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：利用al源合成羟基氧化铝，在反应液中使用钙源或硅源进行ca或si元素的掺杂，通过加入碱性溶液使al(oh)3及掺杂物进行沉淀，利用水热合成法制备ca或si掺杂的羟基氧化铝佐剂。
2.根据权利要求1所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：所述钙源为无机或有机可溶性钙盐，所述无机或有机可溶性钙盐包括但不限于氯化钙，硝酸钙或柠檬酸三钙，钙元素与铝元素的摩尔比为0.01-100：1，钙元素在反应液中的浓度为0.01-100mol/l。
3.根据权利要求1所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：所述硅源为有机硅烷、硅酸或可溶性硅酸盐，所述有机硅烷包括四乙氧基硅烷，所述可溶性硅酸盐包括硅酸钠或硅酸钾，硅元素与铝元素的摩尔比为0.01-100：1。
4.根据权利要求1所述的一种基于钙或硅元素掺杂的羟基氧化铝纳米佐剂，其特征在于：所述碱性溶液包括naoh，koh或氨水的水溶液或缓冲液，浓度为0.01-10mol/l。
5.根据权利要求1所述的一种基于钙...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙冰冰，李敏，王慧洋，薛长颖，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：
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