【技术实现步骤摘要】
本申请涉及骨转移癌，具体涉及一种用于制备预防或治疗骨转移癌药物的组合物及其应用。
技术介绍
0、技术背景
1、骨骼是继肺和肝以外，第三大最常见的癌症转移部位。基本上所有癌种都有发生骨转移的可能。据统计，骨转移的发病率占全身转移癌的15％～20％。且易发生骨转移癌的常见恶性肿瘤有乳腺癌、肺癌、前列腺癌等，在肺癌和乳腺癌这两类常见的癌症当中，晚期患者骨转移的比例分别为大约35％和大约70％。和其他部位的转移灶相比，骨转移会产生独特的后果，骨痛、骨损伤、骨相关事件(skeletal related events,sres)及生活质量降低是骨转移常见的并发症。骨相关事件是指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨骼并发症总和，包括以下四种：病理性骨折、骨髓压迫、骨骼手术和骨骼放射性治疗。骨相关事件还会引发并发症，如骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折、高钙血等症状，有些脊椎转移甚至还可能导致骨髓压迫乃至截瘫。从现阶段来看，骨转移后骨相关事件发生率较高。据统计，骨转移骨相关事件(sres)在乳腺癌和前列腺癌患者中非常常见，发生率高达65％～80％。另外，在肺癌患者中，仍有40％～50％的患者可能会遭受sres的折磨。骨相关事件不仅降低患者的生活质量、限制行动能力，同时还可能增加治疗费用，严重的情况还会增加死亡风险，缩短生存时间，对患者情绪和生活质量带来极大的影响。
2、esmo(欧洲肿瘤学会虚拟会议)指南工作组建议在骨转移诊断后应立即开始骨改良药物治疗，以延缓骨转移引发的首次和随后的骨相关事件。目前主
3、另外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(parp抑制剂)，如奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利以及他拉唑帕利等在癌症治疗中获得较大关注，其主要应用于乳腺癌和卵巢癌等，具有较好的治疗效果。但是这类靶向药均会产生耐药性，即使是国内唯一批准的奥拉帕利，也大约在八个月左右产生了耐药性。并且上述药物也只是针对原发性癌的治疗，是否能够对于骨转移有较好的治疗效果，现在还未知。根据本申请的研究数据显示，奥拉帕尼在早期的骨转移治疗中，不仅不能治疗骨转移，还会促进骨转移的发生。
4、鉴于骨转移导致的骨相关事件对于患者造成的极大痛苦以及目前药物只能缓解骨相关事件，不能真正治疗骨转移癌以及延长患者的生存时间，不是针对骨转移癌进行的预防或治疗。因此，急需开发出一种药物，不仅能够解决骨痛等骨相关事件，更能够预防或治疗骨转移癌，即能够避免骨转移的发生，达到预防骨转移的效果；或者在骨转移发生后有效治疗骨转移，对骨转移癌本身实现治疗。
技术实现思路
1、针对上述存在的技术局限性，本申请提出了一种用于制备预防或治疗骨转移癌药物的组合物，原创性地提出将双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合使用的治疗方案。通过磷酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联用，不仅能够避免在骨转移早期聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂对骨转移癌的促进作用，还能对于骨转移癌有显著的预防效果，即在骨转移早期或未出现骨转移时，联合用药，可以预防癌症向骨组织中转移，降低骨转移癌的发生率；而且对于已经发生骨转移的患者，也具有较强的治疗效果，显著降低骨转移的病症程度；还能够大大降低患者对于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的耐药性，能够发挥最大的抗癌效果。
2、为实现上述目的，本申请采用了以下技术方案：
3、本申请的专利技术点是提供了一种用于制备预防或治疗骨转移癌药物的组合物，包括双膦酸盐化合物和/或地舒单抗以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
4、双膦酸盐化合物和地舒单抗最初是用来治疗骨质疏松，骨质疏松症是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。由于晚期癌症能够形成骨转移，且骨转移会引起骨相关事件，与骨质疏松有着类似的病症，因此，双膦酸盐化合物和地舒单抗在治疗骨相关事件中有一定的缓解效果，但是不能预防或治疗骨转移，不能显著延长患者的生存时间。
5、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂简称parp抑制剂，其主要是利用在brca突变的病人中parp抑制剂可以引起dna双链断裂并无法进行同源重组修复而最终导致肿瘤细胞死亡。但是患者服用该类靶向药一段时间后，会在体内产生较强的耐药性，体内的癌细胞能逃逸该类药物对其造成的损伤，使得治疗癌症的效果大大降低。
6、本申请通过研究发现，将上述两种药物联用，二者相互配合，在预防骨转移癌时，能够预防癌症向骨组织中转移，大大降低骨转移癌的发生概率；当用于治疗骨转移癌时，能够显著降低骨转移的病症程度，提高parp抑制剂杀死癌细胞的效果，同时也显著降低了骨转移癌对于parp抑制剂的耐药性。
7、可选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂包括奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、氟唑帕尼、帕米帕尼、微利帕尼、他拉唑帕尼中的至少一种。
8、优选地，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂为奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
9、可选地，所述双膦酸盐化合物包括帕米膦酸、奈立膦酸、奥帕膦酸、阿仑膦酸、英卡膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸中的至少一种。
10、可选地，所述双膦酸盐化合物还可以为其药学上可接受的盐，进一步可包括帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、英卡膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐中的至少一种。
11、可选地，所述双膦酸盐化合物包括氯膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸中的至少一种。
12、优选地，所述双膦酸盐化合物为唑来膦酸或唑来膦酸盐。
13、可选地，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的质量比为(2～50):(1～100)。
14、实际操作中，上述药的计量方式还需要依据患者个人身高及体重调整。
15、可选地，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗的用量：
16、地舒单抗，皮下注射120～180mg每次，地舒单抗是2mg/kg，每4周～12周一次。
17、唑来磷酸，静脉注射4mg每次，每4周1次。假定成人75kg的话就是50ug/kg，可根据肌酐清除率调整用药浓度50+ml/min正常用药，<50ml/min考虑使用正常浓度的50～75％。
18、可选地，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备预防骨转移癌药物的组合物，其特征在于，包括双膦酸盐化合物和/或地舒单抗以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂包括奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、氟唑帕尼、帕米帕尼、微利帕尼、他拉唑帕尼中的至少一种；
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂为奥拉帕尼或其药学上可接受的盐；所述双膦酸盐化合物为唑来膦酸或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的质量比为(2～50):(1～100)。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的质量比为(2～30):(1～50)。
6.一种用于制备治疗骨转移癌药物的组合物，其特征在于，包括双膦酸盐化合物和/或地舒单抗以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂为奥拉帕尼或其药学上可接受的盐；所述双膦酸盐化合物为唑来膦酸或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的质量比为(2～50):(1～100)。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的质量比为(2～30):(1～50)。
11.一种骨转移癌药物，其特征在于，包括权利要求1～10任一所述的组合物或该组合物和药学上可接受的辅料的混合。
12.根据权利要求11所述的骨转移癌药物，其特征在于，所述骨转移癌药物的制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、汤剂、丸剂、口服液、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、注射剂中的至少一种。
13.权利要求11～12任一项所述的骨转移癌药物在预防或治疗骨转移癌中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述骨转移癌为溶骨性或混合性骨转移癌。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述溶骨性骨转移癌包括乳腺癌骨转移癌、肺癌骨转移癌、胰腺癌骨转移癌、前列腺骨转移癌中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种用于制备预防骨转移癌药物的组合物，其特征在于，包括双膦酸盐化合物和/或地舒单抗以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂包括奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、氟唑帕尼、帕米帕尼、微利帕尼、他拉唑帕尼中的至少一种；
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂为奥拉帕尼或其药学上可接受的盐；所述双膦酸盐化合物为唑来膦酸或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的质量比为(2～50):(1～100)。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，双膦酸盐化合物和/或地舒单抗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的质量比为(2～30):(1～50)。
6.一种用于制备治疗骨转移癌药物的组合物，其特征在于，包括双膦酸盐化合物和/或地舒单抗以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂包括奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕利、氟唑帕利、帕米帕利、微利帕利、他拉唑帕尼中的至少一种；
8.根据权利要...
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