【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及罗沙替丁醋酸酯或其盐与杂质的分离检测方法，属于质量控制。
技术介绍
1、罗沙替丁醋酸酯，化学名称2-乙酰氧基-n-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺，化学结构如下所示，1986年8月由日本脏器公司在日本首次上市，主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡十二指肠溃疡、吻合部溃疡等。
2、
3、罗沙替丁醋酸酯
4、罗沙替丁醋酸酯的化学结构中含有仲胺官能团，且其制备工艺中使用了草酸，草酸的制备原料又用到硝酸；同时，水中通常也存在微量的硝酸盐、亚硝酸盐等物质，属于本领域公知的亚硝化试剂，从而极大地增加了产生亚硝胺杂质的风险。亚硝胺类杂质属于ichm7(《评估和控制药物中dna反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的“关注队列”物质，为高效致突变致癌物。如果药物中存在亚硝胺杂质，对患者用药将产生非常大的安全风险。为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，中、美、欧多国药品监管机构在2020年陆续发布了亚硝胺杂质研究相关指南。各指南均明确表示，亚硝胺类杂质有多种产生原因，主要有工艺产生(如在同一或不同工艺步骤使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料等)、降解产生(如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质等)、污染引入(如使用了回收的dmf、邻二甲苯等)等产生途径。罗沙替丁醋酸酯在生产和储存过程中存在产生亚硝胺杂质的风险，但目前尚缺乏对这类杂质的深入研究，未见对罗沙替丁醋酸酯中亚硝胺杂质进行有效检测和质量控制方法的报道。为监控罗沙替丁醋酸酯的
5、基于ema《questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the chmp opinion for the article 5(3)of regulation(ec)no 726/2004referral on nitrosamine impurities in human medicinal products》问题10所述，罗沙替丁醋酸酯衍生亚硝胺杂质的ai值应为18ng/天，结合本品最大日剂量150mg，其最大允许限度仅为0.12ppm，对检测方法的灵敏度提出了较高要求。
6、因此，急需开发一种灵敏度高、能够准确检测罗沙替丁醋酸酯中亚硝胺杂质的方法，以实现对罗沙替丁醋酸酯更加严格的质量控制、保障用药安全性。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的主要目的在于提供罗沙替丁醋酸酯或其盐与杂质的分离检测方法。其次，本专利技术的目的还在于提供罗沙替丁醋酸酯或其盐的杂质、杂质的制备方法以及杂质在质量控制中的用途。
2、本专利技术提供了罗沙替丁醋酸酯或其盐与杂质的分离检测方法，采用高效液相色谱-质谱联用进行检测，其中高效液相色谱的固定相为苯基-己基硅烷键合硅胶，流动相有a、b两相，a相为甲酸水溶液，b相为乙腈或甲醇。
3、进一步地，a相为0.05％～0.1％v/v甲酸水溶液，b相为乙腈。
4、优选地，a相为0.1％v/v甲酸水溶液，b相为乙腈。
5、进一步地，所述高效液相色谱采用以下梯度洗脱程序：
6、
7、进一步地，所述高效液相色谱的色谱柱为titank phenyl-hexyl色谱柱。
8、优选地，所述色谱柱的填料粒径为3μm。
9、优选地，所述色谱柱的规格为4.6mm×100mm。
10、进一步地，所述高效液相色谱的流动相流速为0.4～0.5ml/min；柱温为30～45℃。
11、优选地，流动相流速为0.4ml/min。
12、优选地，柱温为40℃。
13、进一步地，所述杂质选自式ⅰ、式ⅱ所示杂质中至少一种：
14、
15、其中，杂质ⅰ为罗沙替丁醋酸酯的仲胺结构发生亚硝化所产生的；杂质ⅱ为罗沙替丁(合成罗沙替丁醋酸酯的关键前体)的仲胺结构发生亚硝化所产生的。
16、进一步地，所述高效液相色谱的进样溶液满足以下至少一项：配制供试品溶液和/或对照品溶液的溶剂为水；配制供试品溶液浓度为0.4～1mg/ml；配制式ⅰ或式ⅱ所示杂质对照品溶液浓度为0.06～0.18ng/ml；进样量为10～50μl。
17、优选地，配制供试品溶液浓度为1mg/ml。
18、优选地，配制式ⅰ或式ⅱ所示杂质对照品溶液浓度为0.1ng/ml。
19、优选地，进样量为10μl。
20、进一步地，以外标法计算式ⅰ和/或式ⅱ所示杂质的含量。
21、进一步地，所述质谱满足以下至少一项：以三重四级杆质谱仪为检测器；离子源为电喷雾离子源；采用正离子扫描模式；监测模式为多反应监测。
22、优选地，监测离子对如下：
23、
24、进一步地，所述盐为盐酸盐。
25、本专利技术提供了式ⅰ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：罗沙替丁醋酸酯和亚硝酸钠在乙酸-乙酸酐混合液中反应，收集反应产物，即得。
26、优选地，罗沙替丁醋酸酯：亚硝酸钠的质量比为1：0.85。
27、优选地，罗沙替丁醋酸酯：乙酸-乙酸酐混合液的质量体积比为1：21.5，g/ml。
28、优选地，乙酸：乙酸酐的体积比为3.5：18。
29、优选地，反应温度为0～5℃。
30、优选地，反应后处理包括以下步骤：加入水和乙酸乙酯提取，收集有机层，浓缩，加入正己烷打浆，倒出上清液，收集剩余油状物，得到式ⅰ所示化合物。
31、本专利技术提供了式ⅱ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：罗沙替丁、亚硝酸钠和浓盐酸在二氯甲烷中反应，收集反应产物，即得。
32、优选地，罗沙替丁：亚硝酸钠的质量比为1：0.74。
33、优选地，罗沙替丁：浓盐酸的质量体积比为1：5，g/ml，或者，浓盐酸的加入量为调节反应液ph值至1。
34、优选地，于0℃加入浓盐酸，加完后于10～30℃进行反应。
35、优选地，反应后处理包括以下步骤：加水，收集有机层，加入正己烷，析出油状物，倒出上清液，收集剩余油状物，得到式ⅱ所示化合物。
36、基于上述制备方法，本专利技术提供了式ⅰ、式ⅱ所示的化合物。
37、本专利技术还提供了式ⅰ、式ⅱ所示的化合物在制备罗沙替丁醋酸酯或其盐的杂质标准品或对照品中的用途。
38、本专利技术首先提供了罗沙替丁醋酸酯衍生的亚硝胺杂质的制备方法，并对杂质结构作了确证，为获得杂质对照品以进行罗沙替丁醋酸酯的质量控制提供了可能。在此基础上，本专利技术进一步提供了一种罗沙替丁醋酸酯或其盐与杂质的分离检测方法，很好地解决了灵敏度、分离效本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.罗沙替丁醋酸酯或其盐与杂质的分离检测方法，其特征是：采用高效液相色谱-质谱联用进行检测，其中高效液相色谱的固定相为苯基-己基硅烷键合硅胶，流动相有A、B两相，A相为甲酸水溶液，B相为乙腈或甲醇。
2.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：A相为0.05％～0.1％v/v甲酸水溶液，B相为乙腈；优选地，A相为0.1％v/v甲酸水溶液，B相为乙腈。
3.根据权利要求1或2所述的分离检测方法，其特征是：所述高效液相色谱采用以下梯度洗脱程序：
4.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：所述高效液相色谱的色谱柱为Titank phenyl-Hexyl色谱柱；优选地，所述色谱柱的填料粒径为3μm；优选地，所述色谱柱的规格为4.6mm×100mm。
5.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：所述高效液相色谱的流动相流速为0.4～0.5ml/min，优选0.4ml/min；柱温为30～45℃，优选40℃。
6.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：所述杂质选自式Ⅰ、式Ⅱ所示杂质中至少一种：
7.根
8.根据权利要求6所述的分离检测方法，其特征是：以外标法计算式Ⅰ和/或式Ⅱ所示杂质的含量。
9.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：所述质谱满足以下至少一项：以三重四级杆质谱仪为检测器；离子源为电喷雾离子源；采用正离子扫描模式；监测模式为多反应监测。
10.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：所述盐为盐酸盐。
...【技术特征摘要】
1.罗沙替丁醋酸酯或其盐与杂质的分离检测方法，其特征是：采用高效液相色谱-质谱联用进行检测，其中高效液相色谱的固定相为苯基-己基硅烷键合硅胶，流动相有a、b两相，a相为甲酸水溶液，b相为乙腈或甲醇。
2.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：a相为0.05％～0.1％v/v甲酸水溶液，b相为乙腈；优选地，a相为0.1％v/v甲酸水溶液，b相为乙腈。
3.根据权利要求1或2所述的分离检测方法，其特征是：所述高效液相色谱采用以下梯度洗脱程序：
4.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：所述高效液相色谱的色谱柱为titank phenyl-hexyl色谱柱；优选地，所述色谱柱的填料粒径为3μm；优选地，所述色谱柱的规格为4.6mm×100mm。
5.根据权利要求1所述的分离检测方法，其特征是：所述高效液相色谱的流动相流速为0.4～0.5ml/min，优选0.4ml/min；...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩骁飞，李娟，李娜，范刘春，徐彬，胡和平，
申请(专利权)人：四川汇宇制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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