【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是一种提高稳定性和生物利用度的吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，具体涉及一种提高吡美莫司在皮肤的累积渗透量以及皮肤层的滞留量的吡美莫司外用纳米制剂的制备方法。
技术介绍
1、特应性皮炎（ad）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病。ad患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。
2、
3、《中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）》推荐使用1%吡美莫司乳膏用于ad的治疗。吡美莫司是亲脂性抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，其免疫抑制活性是通过与细胞内fk506结合蛋白特异性结合为复合物，该复合物可抑制胞质内巧调神经碟酸巧活性，从而抑制下游的多炎症因子的mrna的转录表达。但其水溶性低，药物难以快速有效的渗透进入皮肤，限制了其临床疗效。
4、目前市售的吡美莫司制剂为吡美莫司乳膏，吡美莫司乳膏于2001年12月首次被fda批准上市，持证商为bausch health us llc，2003年由novartis pharma gmbh引进到国内，从2013年起生产厂家变更为法国meda manufacturing，持证商为meda pharma gmbh&co.kg。原研厂家的吡美莫司乳膏中api由于水溶性低，而混悬在基质中。然而，根据现有的文献报道，混悬型的药物必须要溶解后，才能渗透通过角质层，发挥药效。
5、乳剂指互不相溶的两相液体混合，液体以乳滴状态形式分散在另一相中，形成的非均匀分散的液体制剂。形成小
6、根据乳滴粒径大小一般可以将其分为普通乳剂、微乳、纳米乳。普通乳剂指乳滴粒径在1-100μm之间，为乳白色不透明的液体；微乳指乳滴粒径在0.1-1μm之间，微乳凝胶（乳胶）是在微乳的外相中加入一些高分子胶凝剂，以增加体系的粘度、模量、屈服应力等。微乳凝胶（乳胶）可以将难溶性药物以分子的形式储存在药物制剂中，同时也具有了半固体的流变特性，非常适用于难溶性api制剂的开发与应用。
7、吡美莫司由于自身化学结构的原因，导致吡美莫司的溶解性较差。在制备成乳膏后，吡美莫司混悬在体系中，由于其难溶性的特点，吡美莫司的释放速度缓慢，无法在短时间内快速释放透过角质层，导致吡美莫司的皮肤渗透量低、起效慢，需要多次使用才能有效治疗疾病。
8、角质层是皮肤的最外层，由于角质化过程而变硬，形成疏水性屏障，阻碍了包括药物在内的外源性化学物质的运输，主要的皮肤屏障位于角质层中，这是因为它具有独特的角质层结构，由神经酰胺组成的脂质双层所包围。它排列成10至15层，厚度约为10-20μm，由高度角化的角质细胞组成。角质细胞和细胞间脂质共同构成了角质层，构成致密的屏障。涂在皮肤上的药物有三种可能的跨膜运输途径：跨细胞渗透途径，细胞间渗透途径和附属器渗透途径（通过毛囊，相关皮脂腺和汗管）。跨细胞途径是在细胞外基质中分别分配和扩散到交替的亲水性和亲脂性结构域的途径。在细胞间途径中，渗透物穿过细胞外基质内的路径，而没有穿过细胞。跨细胞和细胞间途径构成了表皮途径。大多数局部应用的化合物的渗透都是通过表皮途径发生的，而对于表皮途径的跨膜转运，其发生的前提是api以分子的形式存在。尽管毛囊(和相关的皮脂腺)和汗腺仅占总皮肤表面积的0.1%左右，但这些附属物是进入皮肤的潜在途径，对纳米系统可能很重要。
9、吡美莫司为白色至灰白色无臭粉末，易溶于甲醇，难溶于水。吡美莫司由于其溶解性差的原因，目前市售产品中吡美莫司均处于混悬的状态。如上文所述，透皮的过程需要以api以分子的形式存在才能发生。对于混悬于制剂体系中的api，如果要转化为分子状态则依赖于api在体系中的溶解度以及溶出速度。对于混悬于体系中的吡美莫司，因为自身理化特性的原因，溶解度低，溶出速度慢。这直接导致了吡美莫司的透皮渗透速率慢，且渗透量低，从而导致现有技术吡美莫司乳膏的临床疗效缓慢且不持久。这也是临床上吡美莫司乳膏外用时需要高频率使用的原因（单日使用2-3次）。
10、针对现有技术吡美莫司外用制剂产品临床疗效缓慢且不持久的问题，首先要增加吡美莫司制剂的透皮渗透速率以及渗透量。药学上常用的改善透皮吸收的手段有两种，一是增加吡美莫司的含量，提高药物的规格，但这在药物经济学上显然是不合适的，且增加药物规格的同时可能会带来不良反应发生率的提高、皮肤耐药等一系列问题；二是通过制剂学的手段改变吡美莫司的理化性质。
技术实现思路
1、本专利技术提出的是一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其目的旨在克服现有技术存在的上述不足，通过制剂学的手段改变吡美莫司的理化性质，实现提高吡美莫司在皮肤的累积渗透量以及皮肤层的滞留量，提高生物利用度，通过优化处方，提高吡美莫司纳米制剂在常温下稳定性，方便日常使用。
2、本专利技术的技术解决方案：一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，利用吡美莫司不溶于水、易溶于油的特点，使用微乳凝胶（乳胶）技术，用中长链的脂肪酸油酯溶解吡美莫司后，制备得到吡美莫司乳胶。在不改变吡美莫司的分子结构、不改变产品的规格的前提下，利用制剂学的特性，提高吡美莫司的释放速度，显著提高吡美莫司在皮肤的累积渗透量以及皮肤层的滞留量，提高生物利用度，增强吡美莫司外用制剂的临床有效性，改善产品的疗效，提高吡美莫司的稳定性。
3、具体的，利用吡美莫司亲脂性的特点，将吡美莫司溶解在混合的中长链脂肪酸油中（包括但不限于中链甘油三酯、油醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯中多种的混合），制备成微乳凝胶（乳胶）。使吡美莫司能以分子的形式存储在油相中，提高吡美莫司的溶释放速度。
4、具体包括以下步骤：
5、1）用吡美莫司原料药制备吡美莫司初乳，吡美莫司初乳粒径约为1-100μm；
6、2）将吡美莫司初乳使用高压均质机均质，制备得到吡美莫司微乳，吡美莫司微乳粒径100-1000nm、电位-10--50mv；
7、3）向吡美莫司微乳中加入高分子凝胶剂，缓慢搅拌至溶解完全。，得到吡美莫司乳胶。
8、优选的，所述的步骤1）具体包括：
9、①将吡美莫司原料药加入到混合的中长链脂肪酸油中，搅拌至澄清；
10、②再加入乳化剂，搅拌均匀，加入纯化水；
11、③高速剪切分散，制备得到初乳。
12、优选的，所述的步骤①中将吡美莫司原料药加入到乙醇、中链甘油三酯和肉豆蔻酸异丙酯的混合油中。
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【技术保护点】
1.一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）包括：
3.如权利要求2所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤①中将吡美莫司原料药加入到乙醇、中链甘油三酯和肉豆蔻酸异丙酯的混合油中。
4.如权利要求3所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤②中的乳化剂为吐温60和司盘60。
5.如权利要求4所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，以重量百分比计，所述的吡美莫司原料药为1%，乙醇、中链甘油三酯和肉豆蔻酸异丙酯的混合油为20%，其中乙醇、中链甘油三酯和肉豆蔻酸异丙酯的体积比为1：1：2，吐温60为6%，司盘60为2%，纯化水为余量。
6.如权利要求2-5任一项所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤①搅拌速度500-1
7.如权利要求2-5任一项所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤③高速剪切分散为10000rpm、30min。
8.如权利要求2-5任一项所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中高压均质机均质压力800bar、均质3次。
9.如权利要求5所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中的高分子凝胶剂为重量百分比0.5%的羟乙基纤维素。
...【技术特征摘要】
1.一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）包括：
3.如权利要求2所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤①中将吡美莫司原料药加入到乙醇、中链甘油三酯和肉豆蔻酸异丙酯的混合油中。
4.如权利要求3所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤②中的乳化剂为吐温60和司盘60。
5.如权利要求4所述的一种高稳定性和生物利用度吡美莫司外用纳米制剂的制备方法，其特征在于，以重量百分比计，所述的吡美莫司原料药为1%，乙醇、中链甘油三酯和肉豆蔻酸异丙酯的混合油为20%，其中乙醇、中链甘...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡蓓蕾，冯杰，万君晗，
申请(专利权)人：江苏知原药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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