【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本公开涉及大麻二酚(cbd)的透皮施用，用于在例如“难治性癫痫”(tre)，包括难治性小儿癫痫或结节性硬化症(tsc)、dravet综合征和lennox-gastaut综合征的治疗中降低癫痫发作频率。在一个实施方案中，患有tre的患者是儿童和年轻成人。当tre是dravet综合征、肌阵挛失神性癫痫发作或发热性感染相关癫痫综合征(fires)时，cbd显得特别有效。在这些适应症中，已经令人惊讶地显示，在相当多的患者中，总惊厥频率的减少大于50％，从70％至大于90％。事实上，相当多的患者在三个月的治疗结束时没有癫痫发作。
2、在本文公开的某些实施方案中，所用的cbd是高度纯化的大麻(cannabis)提取物的形式，使得cbd以大于例如总提取物的98％(w/w)存在，并表征了提取物的其它成分。特别是，四氢大麻酚(thc)已经基本上被去除到不超过例如0.15％(w/w)的水平。在本文公开的某些实施方案中，它是合成产生的cbd(参见美国专利号10,195,159)。
3、cbd可伴随一种或多种其他抗癫痫药物(aed)使用。或者，可以将cbd配制成与一种或多种aed分别、依次或同时施用，或者可以以单一剂型提供该组合。当cbd被配制成用于分别、依次或同时施用时，它可以作为试剂盒或与说明书一起提供，以这种方式施用一种或多种组分。
4、大麻(marijuana)在美国是一类药品。大麻是一种开花植物，含有400多种植物营养素(微量营养素)。已经从这种植物中提取了100多种不同类型的萜类化合物、精
5、lennox-gastaut综合征(lgs)是一种严重的癫痫种类，通常在婴儿期或早期儿童阶段变得明显。lgs通常在2-7岁发病，发病高峰在3-5岁。受影响的儿童经历几种不同类型的癫痫发作，最常见的是弛缓性、强直性和非典型失神性癫痫发作。
6、2018年，gw pharmaceutical获得了fda对其快速通道指定药物“epidiolex”(大麻二酚)的批准，用于治疗儿童的两种孤儿病况—lgs和dravet综合征(ds)。
7、epidiolex包含口服溶液形式的来自sativex植物的天然来源的大麻二酚(100mg/ml)。根据fda标签，表1中描述了epidiolex的推荐剂量。
8、表1：lgs和ds的epidiolex推荐剂量1
9、
10、epidiolex主要有五种剂量依赖性副作用：1)肝细胞损伤，2)嗜睡和镇静，3)自杀行为和想法，4)过敏反应和5)抗癫痫药物戒断1。
11、由于肝细胞损伤和嗜睡以及镇静副作用，epidiolex的停药率很高。在临床试验期间，1.3％服用10mg/kg/天的患者和5.9％服用20mg/kg/天的患者因肝细胞损伤而停止服用epidiolex。此外，有0％服用10mg/kg/天的剂量的患者和3％服用20mg/kg/天的患者由于嗜睡和镇静而退出。表2提供了由epidiolex产生的剂量依赖性副作用1。
12、表2：剂量依赖性不良反应：(fda)1
13、
14、
15、这些副作用与剂量相关，因此需要对患者进行监测，并在需要时减少剂量。
16、许多口服递送的药物会刺激胃肠粘膜，包括cbd在内的许多药物会经历肝脏的大量“首过”失活。本公开的组合物和方法涉及通过应用于皮肤将药物直接递送至体循环，因此本公开的组合物和方法克服了胃肠道刺激和肝脏首过代谢的问题，因为活性剂避免了在吸收后被肝脏代谢，并且还避免了胃肠道刺激，因为其不是口服施用。
17、然而，tdds系统以规定的输入速率持续递送药物分子。与口服递送中血浆浓度的峰和谷不同，tdds以预定的恒定输入速率维持平均血浆浓度。
18、虽然可获得有关于大麻二酚的专利，但是这些公开的缺点被本文公开的化合物和方法所克服。例如，us 9375417没有提供任何体外或体内数据。us 6328992公开了储库和粘性基质贴剂，然而，这些实施例包含大麻素混合物(如δ-8-thc、δ-9-thc、大麻二酚和大麻酚)，而不是仅包含大麻二酚。thc是一种精神活性剂，也是一种成瘾物质，因此其效用是悬而未决的。
19、此外，us 8449908公开了在48小时内通过人尸体皮肤递送60600ng的累积量。这个量代表了1925ng/sqcm/hr的通量。可以使用以下公式计算贴剂面积。
20、体外通量(ug/sqcm/hr)＝(css(ug/l)*cl(l/hr)/贴剂面积(sqcm)
21、贴剂面积(sqcm)＝(css(ug/l)*cl(l/hr)/体外通量(ug/sqcm/hr)
22、＝(10*74.4)/1.925
23、＝386sqcm
24、为了递送5mg/kg/天的大麻二酚，患者必须在386sqcm的表面积上施用制剂。这对于任何透皮药物递送系统(tdds)来说都是不切实际的贴剂尺寸。此外，‘908专利公开了使用接收介质pbs:peg-400(60:40)。众所周知，peg-400是渗透性促进剂，通过将其掺入到接受介质中，皮肤从真皮侧受到损伤，由于皮肤样品不能存活，这也会增加渗透量。
25、需要一种改进的大麻二酚药物递送系统，它能克服与口服和iv途径相关的缺点。如本文所述，高度纯化的大麻二酚的透皮递送可以解决与口服和iv药物递送相关的挑战。本专利技术解决了所有上述缺点，并提供了真实世界的效用。此外，本文公开的当前方法是使用合成形式的大麻二酚，该大麻二酚是在比其植物来源更受控的环境中制造的。与掺杂形式的大麻二酚相比，合成形式的大麻二酚提供更高的渗透性。此外，本公开涉及例如透皮基质贴剂，其可以递送合成大麻二酚1天、和/或2天、和/或3天、和/或4天、和/或5天、和/或6天、和/或7天、和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种透皮和/或局部药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是高度纯化的合成药物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂和/或聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸树脂、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、bio psa 4302、bio-psa 4501、4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287、聚异丁烯、聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw、丙烯酸
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种渗透促进剂存在，并且选自由二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇、1,3-丁二醇、氮酮、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯、脂肪酸、癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、醇、脂肪醇和二醇、油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油、醚醇、二甘醇单乙醚、尿素、甘油三酯、三醋精、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂类型促进剂、brij、月桂酸硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯、萜烯、萜类化合物及其组合组成的组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种胶凝剂存在，并且选自由天然聚合物、多糖及其衍生物、琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶、淀粉、壳聚糖、树脂、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、泊洛沙姆、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶、基于硅酮的压敏粘合剂、热熔粘合剂及其组合组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂、聚合物粘性基质贴剂及其组合组成的组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症，其中所述癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种透皮和/或局部药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述cbd或其衍生物通过合成途径产生。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是高度纯化的合成药物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(cbd)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂和/或聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p nf、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸树脂、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、pvp、kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、bio psa 4302、bio-psa 4501、4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287、聚异丁烯、聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物及其组合组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种渗透促进剂存在，并且选自由二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇、1,3-丁二醇、氮酮、吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯、脂肪酸、癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、醇、脂肪醇和二醇、油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油、醚醇、二甘醇单乙醚、尿素、甘油三酯、三醋精、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂类型促进剂、brij、月桂酸硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯、萜烯、萜类化合物及其组合组成的组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种胶凝剂存在，并且选自由天然聚合物、多糖及其衍生物、琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶、淀粉、壳聚糖、树脂、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、pvp、泊洛沙姆、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶、基于硅酮的压敏粘合剂、热熔粘合剂及其组合组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、ph稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂、聚合物粘性基质贴剂及其组合组成的组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症，其中所述癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、lennox-gastaut、dravet综合征、结节性硬化症(tsc)、难治性...
【专利技术属性】
技术研发人员：福提奥斯·M·普拉科吉亚尼斯，特曼娜·拉瑟，尼萨格·莫迪，马里纳·博罗文斯卡娅，
申请(专利权)人：长矛治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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