【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种从用于将粘合针头(gluing needle)粘合到注射器的粘合剂中提取醛的方法，以及一种在这种处理之前或之后测定可从所述注射器中释放的醛的方法。
技术介绍
1、蛋白质基药物的开发由于与放置用于储存和随后给药的主要容器(例如注射器)的相互作用而造成了污染的主要问题。例如，在us20160251261a1的第[0001-0007]段和denfeng liu等人的文章“interactions between therapeutic proteins and acrylicacid leachable,”pdaj.pharm.sci.and tech.2012,66,12-19中描述了这样的问题。
2、与这种药物发生负反应并可从主要容器中释放的一类特定物质是醛，特别是甲醛和丙烯醛(还有乙醛和甲基丙烯醛)，由于用于将针头连接到注射器的粘合剂，醛可存在于注射器锥体中，特别是由于与某些药物的相互作用，醛可从中释放。
3、已知减少从注射器中使用的胶水中释放物质的各种方法。
4、例如，已知适当地改变在胶水固化步骤期间使用的发射参数(波长、光源类型、时间曲线和辐射强度)。
5、然而，这些方法往往不是特定的，即它们对于减少醛没有特别的效果，而且，当涉及到将这些可提取类别减少到非常低的水平时，这些方法不够稳定。
6、还已知对主要容器使用高压灭菌处理，以便对其进行灭菌。例如，在ep3496765a2中描述了这种处理。
7、然而，这种方法通常不适用于注射器，因为它
8、为了保持注射器生产过程在控制之下，开发一种醛检测方法也是重要的，该方法能够确定醛的存在，与后来引入其中的药物无关。这种方法必须高度精确和灵敏。已知使用液相色谱作为检测方法，但是获得的结果取决于许多因素，包括用于所谓的醛衍生化的物质。
9、事实上，如果醛不是首先结合到允许对其进行区分的物质上，从而形成发色团产物(腙)，则醛本身在低浓度(ng/ml)下是不可检测的，该产物可通过简单的uv-vis检测器测定；这种化学过程被称为衍生化，并允许在皮摩尔水平上测定醛，同时显著提高可检测性极限。
10、衍生化试剂的选择也影响该方法的灵敏度；例如，一些物质不允许检测非常少量的醛(数量级为ng/ml)，因为衍生化产率不足以产生一定量的产物，其信号甚至可以使用最现代的分析技术来确定。
11、不合适的粘合剂的一个实例为五氟苄基羟胺(pfbha)。尽管这种分子与羰基产生肟的反应性是已知的，但反应的发展是分析物特异性的。通常可以通过质谱检测器测定与pfbha反应的醛，但在这种情况下，衍生化反应对以下变量非常敏感：反应时间、温度、ph和每个特定醛的试剂量。每个变量的作用对每个醛都是特定的，并使反应的总体效率对一些醛有利，但同时对其他的醛不利。因此，使用这种衍生化试剂不允许在ng/ml浓度水平下同时测定正在研究的四种醛。
12、此外，已经发现，当通过用样品液体(例如水)填充注射器来进行测试时，检测到的醛的量也受到不依赖于锥体中存在的粘合剂的量和质量的其他因素的影响，例如柱塞中或水中存在的醛。
13、因此，基于以上内容，有必要开发一种注射器生产方法，该方法能最大限度地减少醛的释放，而不会导致加重其他物质的释放，并且不依赖于注射器中填充的药物类型。
14、还需要开发一种用于测定可由注射器释放的残留醛的分析方法，特别是经受从胶水中提取醛的方法的注射器。
技术实现思路
1、上述第一个技术问题基本上通过一种从注射器中提取残留醛的方法来解决，该方法包括所附权利要求中的一个或多个技术特征，所附权利要求的定义形成本说明书的组成部分，以便充分描述。
2、因此，本专利技术涉及一种从注射器中提取残留醛的方法，包括在高于或等于50℃、优选高于或等于90℃的温度下处理所述注射器的步骤。
3、本专利技术还涉及一种用于检测可从注射器中释放的残留醛的分析方法，该方法包括以下步骤：
4、i)通过分离注射器1的锥体2来制备待分析的样品，锥体2包括插入其中的针头3部分和胶水4；
5、ii)用式ar-nh-nh2的化合物对步骤i)的样品进行衍生化处理，其中ar为被一种或多种吸电子基团取代的苯基；
6、iii)通过将反相hplc与uv检测器联用分析由步骤ii)得到的溶液。
7、本专利技术的进一步的特征和优点将从以下通过非限制性示例给出的优选实施方案的描述中变得显而易见。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种从注射器中提取残留醛的方法，包括在高于或等于50℃、优选高于或等于90℃的温度下处理所述注射器的步骤，其中所述注射器为注射器(1)－针头(3)组件，其中所述针头(3)通过含有残留醛的粘合剂或胶水(4)连接到所述注射器(1)的锥体(2)上，其中所述注射器(1)不包括橡胶部件。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述处理步骤在真空下、在液态或气态流体中的大气压下或在蒸汽压下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述处理步骤根据以下方法之一进行：
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述处理步骤在110℃至130℃的温度和1.2bar至3bar的水蒸气压力下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述温度为118℃至123℃，所述压力为1.8bar至2.3bar。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中处理时间为5分钟至50分钟，或15分钟至40分钟，或15分钟至25分钟，或20分钟至35分钟，或25分钟至30分钟。
7.一种生产由注射器(1)－针头(3)组件组成的注射器(1)的方法，其中所述针头(3)
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在所述预组装步骤a)之前，在氧气气氛下对待粘合的所述针头(3)进行等离子体处理。
9.一种由注射器(1)－针头(3)组件组成的注射器(1)，其中所述针头(3)通过含有残留醛的粘合剂或胶水(4)连接到所述注射器(1)的锥体(2)上，其中所述注射器(1)不包括橡胶部件，可通过权利要求1至6中任一项所述的方法或通过权利要求7或8所述的方法获得。
10.根据权利要求9所述的注射器(1)，其具有如下可释放的醛含量：
11.一种用于检测可从注射器(1)中释放的残留醛的分析方法，其中所述注射器为注射器(1)－针头(3)组件，其中所述针头(3)通过含有残留醛的粘合剂或胶水(4)连接到所述注射器(1)的锥体(2)上，所述方法包括以下步骤：
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述样品的衍生化处理的步骤ii)包括以下步骤：
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述水/乙腈/衍生化溶液的溶液包括16-17体积份的水、1.5-2.5体积份的乙腈和0.8-1.2体积份的衍生化溶液。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述衍生化溶液包括所述式Ar-NH-NH2的化合物，其中Ar为被一种或多种吸电子基团取代的苯基，并且由120-130重量份的所述式Ar-NH-NH2的化合物在13-17体积份的乙腈、18-22体积份的强酸和总计高达100体积份的水形成，所述强酸优选37％的盐酸，以获得在1至1.2的pH。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述式Ar-NH-NH2的化合物为2,4-二硝基苯肼。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中分析由步骤ii)得到的含有从所述溶液的胶水中释放的醛的腙的样品溶液的步骤iii)包括以下步骤：
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述洗脱剂由具有可变组成的洗脱剂A和洗脱剂B的混合物组成，所述洗脱剂A包括H2O/THF 71-74％/26-29％(V/V)，所述洗脱剂B为乙腈。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述柱的操作值如下：
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中醛的残留量的计算通过应用以下方程式进行：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种从注射器中提取残留醛的方法，包括在高于或等于50℃、优选高于或等于90℃的温度下处理所述注射器的步骤，其中所述注射器为注射器(1)－针头(3)组件，其中所述针头(3)通过含有残留醛的粘合剂或胶水(4)连接到所述注射器(1)的锥体(2)上，其中所述注射器(1)不包括橡胶部件。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述处理步骤在真空下、在液态或气态流体中的大气压下或在蒸汽压下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述处理步骤根据以下方法之一进行：
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述处理步骤在110℃至130℃的温度和1.2bar至3bar的水蒸气压力下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述温度为118℃至123℃，所述压力为1.8bar至2.3bar。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中处理时间为5分钟至50分钟，或15分钟至40分钟，或15分钟至25分钟，或20分钟至35分钟，或25分钟至30分钟。
7.一种生产由注射器(1)－针头(3)组件组成的注射器(1)的方法，其中所述针头(3)通过含有残留醛的粘合剂或胶水(4)连接到所述注射器(1)的锥体(2)上，其中所述注射器(1)不包括橡胶部件，所述锥体(2)具有凸缘(5)，所述方法包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在所述预组装步骤a)之前，在氧气气氛下对待粘合的所述针头(3)进行等离子体处理。
9.一种由注射器(1)－针头(3)组件组成的注射器(1)，其中所述针头(3)通过含有残留醛的粘合剂或胶水(4)连接到所述注射器(1)的锥体(2)上，其中所述注射器(1)不包括橡胶部件，可通过权利要求1至6中任一项所述的方法或通过权利要求7或8所述的方法获得。
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【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉·贝塞加托，劳拉·坎佩萨托，弗朗西斯科·扎内蒂，阿尔贝托·斯富尔奇尼，
申请(专利权)人：诺瓦欧姆皮埃有限公司，
类型：发明
国别省市：
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