【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种治疗缺血性中风的小分子化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、在缺血性中风的病理过程中，会导致脑组织局部酸化和大量兴奋性神经递质谷氨酸的释放，这也将快速激活广泛表达在中枢神经系统中的酸敏感离子通道(asics，主要为asic1a亚型构成的同聚体或异聚体)和n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdars)，二者可被谷氨酸过度激活而导致神经元迅速凋亡和坏死，进一步致使患者脑功能障碍甚至死亡。因此，针对asics和nmdars为靶点进行拮抗中风脑损伤的小分子药物研究愈发受到研究人员重视。
2、目前作为上述asic1a和nmdars的抑制剂，selfotel(塞福太，cgs19755，如下结构式i)是一种竞争性拮抗剂的小分子药物，直接与谷氨酸竞争以结合受体。selfotel的分子量为223.15g/mol，白色粉末，极易溶于水，可穿透血脑屏障进入脑内发挥作用。早期的动物和临床研究表明它具有抗惊厥、抗焦虑、镇痛和神经保护作用，并可用于治疗中风所致的脑损伤。
3、
4、但在临床试验中，由于与对照组相比，selfotel并无显著减少患者的死亡率，同时还导致了患者出现各类精神症状，如躁狂、幻觉、意识模糊、偏执和谵妄等，使得selfotel在治疗缺血性中风的ⅱ期临床研究阶段被终止。分析其原因在于，nmdars对于大脑发挥正常功能具有重要的作用，如认知记忆功能。有研究表明nmdars在中风时甚至具有保护神经元的作用，因此，selfotel作为nmdars的竞争性拮抗剂，阻断作用过于
5、因此，目前亟需开发一种既可以完全阻断谷氨酸对asics激活作用，又可以小部分阻断谷氨酸对nmdars的激活作用的新型小分子化合物。
技术实现思路
1、为了克服现有技术中的缺陷，本专利技术提供了一种治疗缺血性中风的小分子化合物及其制备方法和应用。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术的第一方面是提供一种治疗缺血性中风的小分子化合物，为4-(苯基(膦酰基)甲基)哌嗪-2-羧酸，其结构式如下：
4、
5、本专利技术的第二方面是提供上述小分子化合物的制备方法，包括如下步骤：
6、步骤一，合成1-苄基2-甲基4-((二甲氧基磷酰)(苯基)甲基)哌嗪-1，2-二羧酸酯：将2-甲基哌嗪-1，2-二羧酸苄酯溶于有机溶剂、苯甲醛、亚磷酸二甲酯中进行反应得到1-苄基2-甲基4-((二甲氧基磷酰)(苯基)甲基)哌嗪-1，2-二羧酸酯；
7、步骤二，合成4-(苯基(膦酰基)甲基)哌嗪-2-羧酸：将1-苄基2-甲基4-((二甲氧基磷酰)(苯基)甲基)哌嗪-1，2-二羧酸酯溶于浓盐酸，进行反应得到4-(苯基(膦酰基)甲基)哌嗪-2-羧酸。
8、进一步地，上述有机溶剂为乙腈。
9、进一步地，在步骤一中，2-甲基哌嗪-1，2-二羧酸苄酯、苯甲醛和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1:1～1.5：1.25～1.80；优选为1：1.09：1.29。
10、进一步地，步骤一的反应条件为70～90℃36～60小时，优选为80℃48小时。
11、进一步地，在步骤二中，1-苄基2-甲基4-((二甲氧基磷酰)(苯基)甲基)哌嗪-1，2-二羧酸酯与盐酸的摩尔比为5～10：1，优选为7：1。
12、进一步地，步骤二的反应条件为80～100℃18～36小时，优选为90℃24小时。
13、进一步地，步骤一还包括：当反应到达终点时，通过旋转蒸发器减压除去溶剂；所得残余物通过柱色谱纯化。
14、进一步地，步骤二还包括：当反应到达终点时，将反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发器减压浓缩至干；所得残余物经反相色谱纯化。
15、本专利技术的第三方面是提供上述小分子化合物在制备治疗缺血性中风的药物中的应用，该药物包括上述小分子化合物作为有效活性成分。
16、本专利技术的第四方面是提供一种酸敏感离子通道蛋白asics的竞争性拮抗剂，其包括上述小分子化合物。
17、本专利技术的第五方面是提供一种治疗缺血性中风的药物或药物组合物，其包括上述小分子化合物作为有效活性成分。
18、本专利技术采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
19、本专利技术提供了一种既可以完全阻断谷氨酸对asics激活作用，又可以小部分阻断谷氨酸对nmdars的激活作用的新型小分子化合物，以达到不影响nmdars生理功能的目的，从而减少中风患者精神症状的副作用甚至死亡率，为治疗缺血性中风提供有效的策略；且该小分子化合物合成方法简单，可降低药物的成本，具有较好的应用前景。
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1.一种治疗缺血性中风的小分子化合物，其特征在于，为4-(苯基(膦酰基)甲基)哌嗪-2-羧酸，其结构式如下：
2.如权利要求1所述的小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤一中，2-甲基哌嗪-1,2-二羧酸苄酯、苯甲醛和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1:1～1.5：1.25～1.80；优选为1：1.09：1.29。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一的反应条件为70～90℃36～60小时，优选为80℃48小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤二中，1-苄基2-甲基4-((二甲氧基磷酰)(苯基)甲基)哌嗪-1，2-二羧酸酯与盐酸的摩尔比为5～10：1，优选为7：1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二的反应条件为80～100℃18～36小时，优选为90℃24小时。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一还包
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二还包括：当反应到达终点时，将反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发器减压浓缩至干；所得残余物经反相色谱纯化。
10.如权利要求1所述的小分子化合物在制备治疗缺血性中风的药物中的应用，其特征在于，所述药物包括所述小分子化合物作为有效活性成分。
11.一种酸敏感离子通道蛋白ASICs的竞争性拮抗剂，其特征在于，包括如权利要求1所述的小分子化合物。
12.一种治疗缺血性中风的药物或药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的小分子化合物作为有效活性成分。
...【技术特征摘要】
1.一种治疗缺血性中风的小分子化合物，其特征在于，为4-(苯基(膦酰基)甲基)哌嗪-2-羧酸，其结构式如下：
2.如权利要求1所述的小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤一中，2-甲基哌嗪-1,2-二羧酸苄酯、苯甲醛和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1:1～1.5：1.25～1.80；优选为1：1.09：1.29。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一的反应条件为70～90℃36～60小时，优选为80℃48小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤二中，1-苄基2-甲基4-((二甲氧基磷酰)(苯基)甲基)哌嗪-1，2-二羧酸酯与盐酸的摩尔比为5～10：1，优选为7：1。
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【专利技术属性】
技术研发人员：殷善开，时海波，赖轲，刘汉玮，刘珍齐，王路阳，
申请(专利权)人：上海市第六人民医院，
类型：发明
国别省市：
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