【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域。具体地，本专利技术涉及一类g蛋白偶联受体139(gprotein-coupled receptor 139，简称gpr139)的配体分子。
技术介绍
1、g蛋白偶联受体139(g protein-coupled receptor 139，简称gpr139)是gloriam等于2005年首次发现(biochim biophys acta 2005；1722:235-246)，也被称为gpcr12,pgr3,kor3l,gprg1。gpr139主要表达在中枢神经系统(cns)中的缰核、纹状核、丘脑、下丘脑和垂体中，其氨基酸序列在不同物种中具有高度保守性如人gpr139蛋白序列与小鼠、鸡和斑马鱼的同源性分别为96％，92％和70％。gpr139受体表达在细胞表面时，由n-端片段、7个穿膜片段和c-端片段组成，其中n-端片段由26个氨基酸组成，并含有一个半胱氨酸。wang等报道，gpr139受体和多巴胺受体d2共表达于鼠脑的不同组织中，并通过体外细胞实验证实gpr139能促进多巴胺受体d2的激动剂产生钙流信号，且该钙流信号既能被多巴胺受体d2的拮抗剂，也能被gpr139的拮抗剂所抑制(frontiers in neuroscience,march 2019,volume13,article 281)。此外，nepomuceno等证实gpr139能通黑色皮质素受体3或5(mc3/mc5)起协同作用。这些结果表明，gpr139能与细胞表面其它受体形成异源二聚体发挥生理作用。此外，我们的实验已证实gpr139受体能
2、不同研究团队在寻找gpr139的配体，包括激动剂和拮抗剂，的同时，liu等报告了l-苯丙氨酸和l-色氨酸为gpr139内源性激动剂(mol pharmacol 2015；88:911-925)。
3、现有的研究表明，gpr139受体具有重要的生理功能，是抗焦虑、抗抑郁、抗精神分裂，治疗帕金森综合症，治疗药物和酒精滥用，治疗代谢相关疾病的潜在药物靶点。相关gpr139的结构、表达、药理、生理功能信息为设计和合成全新的gpr139激动剂提供了坚实的基础。
技术实现思路
1、在本专利技术的第一方面，提供了一种如式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐
2、
3、其中，
4、r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、c1-6酰基、c1-3烷基-羰基-c1-3烷基、c1-6烷基-醛基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；
5、r7、r8各自独立选自下组：氢、c1-4烷基。
6、在部分实施方式中，r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、c1-6酰基、c1-2烷基-羰基-c1-2烷基、c1-3烷基-醛基、c1-3烷基、c1-6卤代烷基、c1-3卤代烷氧基。
7、在部分实施方式中，r1、r2和r3各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、c1-6酰基、c1-3烷基-羰基-c1-3烷基、c1-6烷基-醛基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
8、在部分实施方式中，r4、r5和r6各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
9、在部分实施方式中，r7和r8各自独立选自下组：氢和甲基。
10、在部分实施方式中，所述化合物选自下组：
11、
12、
13、
14、在本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：
15、
16、或者
17、
18、其中，r’、r”、r”’各自独立选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、酮基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；
19、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8的定义如前所述。
20、在本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包括如本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
21、在本专利技术的第四方面，提供了一种如本专利技术第三方面所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将如本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物混合物。
22、在本专利技术的第五方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或者如本专利技术第三方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗gpr139受体相关疾病的药物。
23、在另一优选例中，所述gpr139受体相关疾病包括焦虑症、抑郁症、帕金森综合症、药物及酒精滥用。
24、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
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1.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、C1-6酰基、C1-2烷基-羰基-C1-2烷基、C1-3烷基-醛基、C1-3烷基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2和R3各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、C1-6酰基、C1-3烷基-羰基-C1-3烷基、C1-6烷基-醛基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5和R6各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7和R8各自独立选自下组：氢和甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、或其
8.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物混合物。
10.如权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或者如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗GPR139受体相关疾病的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、c1-6酰基、c1-2烷基-羰基-c1-2烷基、c1-3烷基-醛基、c1-3烷基、c1-6卤代烷基、c1-3卤代烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1、r2和r3各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、c1-6酰基、c1-3烷基-羰基-c1-3烷基、c1-6烷基-醛基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r4、r5和r6各自独立选自下组：氢、氟、氯、羟基、羧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
5.如权利要求1所述的化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈景才，
申请(专利权)人：浙江友宁生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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